Reuma in het bloed

In oud bloed van bloeddonoren die jaren later reuma kregen, waren de eerste sporen van de ziekte al meetbaar. Daardoor begint nu onderzoek naar reumapreventie.

Bijna de helft van de patiënten met reumatoïde artritis heeft al reuma-antilichamen in het bloed vele jaren voordat ze last krijgen van hun gewrichten. Dat blijkt uit de analyse van oude bloedmonsters van bloeddonoren die later reumapatiënt werden. Medewerkers van het Vrije Universiteit Medisch Centrum (VUmc) en het Jan van Breemen Instituut voor Reumatologie en Revalidatie in Amsterdam die dit ontdekten (Arthritis & Rheumatism, febr.) stellen dat daarmee reumapreventie in het verschiet ligt.

Bij alle ziekten bestaat er een overgang tussen gezond en ziek, waar de latere patiënten weinig of niets van merken. Bij reuma (chronisch gewrichtsreuma of reumatoïde artritis) is daar weinig van bekend. Prof.dr. B.A. Dijkmans, hoofd van de afdeling reumatologie van het VUmc, geeft als voorbeeld het hartinfarct. Daarbij zijn verhoogd cholesterol of hoge bloeddruk de voorboden, zelfs al is er nog niets mis met het hart.

Op zoek naar zo'n voorstadium bij reuma bedacht Dijkmans dat het Centraal Laboratorium van de Bloedtransfusiedienst (tegenwoordig Sanquin) sinds 1983, toen de aidsepidemie begon) van iedere bloeddonor een monster heeft bewaard. Hij informeerde vervolgens bij alle 5000 bij het Jan van Breemen Instituut geregistreerde reumapatiënten wie er ooit bloeddonor was geweest. ``Dat leverde 79 mensen op die voordat ze ziek werden een paar keer per jaar bloed hadden afgestaan,'' vertelt Dijkmans. Om vroege verschillen tussen reumapatiënten en niet-reumalijders te ontdekken is ieder bloedmonster vergeleken met het bloed van twee controlepersonen. Dat is bloed van bloeddonoren van dezelfde leeftijd en hetzelfde geslacht waarbij later geen reuma is geconstateerd.

voorspellen

Het bleek dat antilichamen tegen de reumafactor (IgM-RF) en tegen het aminozuur citrulline (anti-CCP) vrijwel niet in het controlebloed voorkwamen, terwijl bijna de helft van de 79 reumapatiënten die antilichamen wél had, soms zelfs al 14 jaar voordat ze klachten kregen. Dijkmans: ``Nu weten we dus dat je al lang van te voren kunt voorspellen dat iemand een grote kans loopt om reuma te krijgen.''

Reuma is een auto-immuunziekte. Bij zo'n aandoening keert de afweer van het lichaam zich tegen het eigen weefsel. Bij reuma is dat de synoviale membraan, de binnenbekleding van het gewricht. Uiteindelijk tast de ontsteking ook het kraakbeen en het bot aan. De gewrichten worden stijf, pijnlijk en gezwollen. Dat proces zou kunnen worden uitgelokt door bijvoorbeeld een virale infectie. Dr. Dirkjan van Schaardenburg van het Jan van Breemen Instituut: ``Bij griep zie je vaak gewrichtsklachten doordat de synoviale membraan ontstoken raakt. Sommige dan actieve ontstekingscellen kunnen het in eiwitten aanwezige aminozuur arginine omzetten in citrulline. Dat is een sterke prikkel voor de vorming van auto-antilichamen. Het is onduidelijk waarom dit alleen bij reumatoïde artritis gebeurt en ook waarom dit proces bij de ene persoon doorgaat en bij de ander na de griep weer stopt. Een erfelijke aanleg speelt daarbij een rol. Een bekende factor is bijvoorbeeld de aanwezigheid van het HLA-DR4-molecuul op afweercellen.''

Dijkmans berekende dat mensen die met gewrichtspijn bij de huisarts komen en de reuma-antilichamen IgM-RF of anti-CCP bezitten, een kans van zo'n 20% hebben om binnen 5 jaar reuma te krijgen. Bij die mensen is op dat moment ook al de concentratie van het ontstekingseiwit C-reactief proteïne verhoogd.

aanleg

Het VUmc en het Jan van Breemen Instituut gaan onderzoeken of dat chronische ontstekingsproces doorbroken kan worden met een injectie dexamethason, een ontstekingsremmend steroïd hormoon. Dr. Irene van der Horst-Bruinsma, hoofd van de VUmc-reumapoli: ``We selecteren daarvoor patiënten met een combinatie van reuma-antilichamen en een genetische aanleg. Ze mogen eventueel ook pijnlijke gewrichten hebben maar geen aantoonbare gewrichtsontstekingen. Dat zijn dus mensen bij wie het verdere verloop nog open is. Dan kunnen we kijken of we met een eenmalige dexamethason-injectie in een vroeg stadium reuma vóór kunnen zijn. Een nadeel van dit preventie-onderzoek is wel dat het zeker vijf jaar duurt voordat we echt weten of die injectie helpt. We kijken daarom eerst of de productie van antilichamen afneemt, als maat voor de ziekte op de langere termijn.''

De deelnemers aan het preventie-onderzoek krijgen eenmaal een injectie met dexamethason, of een nepinjectie als het lot hen in de controlegroep heeft ingedeeld. Bij onvoldoende effect wordt die medicatie eenmaal herhaald. Van Schaardenburg: ``Deze dosis is hoog genoeg om effect te mogen verwachten en is vanwege het een- of tweemalige karakter nauwelijks riskant te noemen. Het alternatief zou zijn het gedurende langere tijd innemen van tabletten met antireumatica. Dat is minder aantrekkelijk, want mensen die geen of weinig klachten hebben zullen de pillen eerder vergeten in te nemen en, als ze ze wel innemen, zullen ze in geval van lichte bijwerkingen minder gemotiveerd zijn de behandeling voort te zetten. De gekozen behandeling is kort, veilig en er is zekerheid over de toegediende hoeveelheid.''

Het preventie-onderzoek is vooral zo belangrijk, omdat met een vroege diagnostiek en een snelle behandeling blijvende gewrichtsbeschadiging is te voorkomen. Het inzicht is tegenwoordig ook dat mensen met beginnende reumaverschijnselen zo snel mogelijk naar de reumatoloog moeten. Lange tijd was de standaardaanpak bij reuma om voorzichtig stapsgewijs steeds zwaardere middelen voor te schrijven, de zogenoemde sequentiële monotherapie: eerst gewone pijnstillers (non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID's), zoals ibuprofen) en dan steeds sterkere middelen die de activiteit van de ziekteverschijnselen afremmen (disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD's)). Een andere mogelijkheid was de step-up-therapie, waarbij er steeds zwaardere middelen aan de bestaande medicatie werden toegevoegd.

Dijkmans: ``Reuma was vroeger een ziekte met een relatief goede prognose – je ging er niet dood aan – maar de medicijnen waren gevaarlijk en daarom ging men er voorzichtig mee om. Nu is aangetoond dat de step-up-therapie met eerst NSAID's slechtere resultaten oplevert dan meteen met DMARD's te beginnen. Je ziet met zo'n voorzichtig begin meer ontstekingen en meer schade op de röntgenfoto. Wij beginnen daarom nu meestal meteen met methotrexaat, een middel dat de afweer onderdrukt. Het dateert eigenlijk al van begin 1950 maar het was in onbruik geraakt. Methotrexaat is nu weer helemaal terug. Het is onze anchor drug.''

Behalve methotrexaat beleeft ook prednison een come back als reumamedicijn. Dijkmans: ``Het nut van dat bij reuma omstreden middel is een paar jaar geleden in de COBRA-studie aangetoond door reumatoloog-epidemioloog professor Maarten Boers van het VUmc. Boers gaf patiënten met vroege reuma een paar maanden een heel hoge dosis van 60 mg prednison per dag, gecombineerd met methotrexaat en sulfasalazine – iets wat niemand tot dan toe durfde uit angst voor bijwerkingen. Die grote klap ineens bleek een lang beschermend effect te hebben. Ook na jaren zijn deze patiënten nog steeds beter af en hebben ze op röntgenfoto's duidelijk minder gewrichtsbeschadiging. Een andere sprong voorwaarts is de ontdekking van de TNF-blokkers, antilichamen tegen de tumornecrosefactor. Dat zijn wondermiddelen. De wereld van de reuma zal er door veranderen.''

monotherapie

Om uit te maken wat de beste aanpak is bij vroege reumatoïde artritis heeft het VUmc samen met het Leids Universitair Medisch Centrum (prof.dr. F.C. Breedveld) en twintig klinieken in Holland en Zeeland de BeSt-studie opgezet, een onderzoek naar de beste behandelingsstrategieën bij reumatoïde artritis. Daarin worden vier vormen van behandeling met elkaar vergeleken: de sequentiële monotherapie, de step-up-therapie, de COBRA-aanpak en methotrexaat samen met de TNF-blokker infliximab. Het onderzoek loopt nu vier jaar en er doen 500 patiënten mee met vroege reumatoïde artritis. Het ziet er naar uit dat de behandelingen volgens het COBRA-schema en die met methotrexaat en infliximab de beste resultaten geven. Die eerste resultaten hebben de onderzoekers in de herfst van 2003 op het congres van het American College of Rheumatology bekend gemaakt. Van Schaardenburg: ``Het COBRA-schema werkt net zo goed als de moderne middelen maar het is veel goedkoper. De COBRA-behandeling kost een paar honderd euro per jaar, vergeleken met 13.000 euro voor infliximab.''

Dankzij vroeg en intensief behandelen zijn de vooruitzichten bij reuma nu aanzienlijk beter dan vroeger. Van der Horst: ``Er zijn nu al veel minder rolstoelen in de wachtkamer dan toen ik zo'n 20 jaar geleden begon. In die tijd lagen reumapatiënten soms weken in bed om de ziekteverschijnselen tot rust te laten komen. We gebruikten zelfs gipsspalken. Nu krijgen ze een infuus en kunnen ze meestal zo weer het bed uit.''

Informatie over het preventie-onderzoek staat op www.janvanbreemen.nl.