Hoofdpijnmuis

Het mechanisme achter migraine is nog steeds niet ontrafeld. Met een muis die het menselijk migrainegen draagt, hopen Leidse onderzoekers meer te weten te komen.

Nederlandse en Italiaanse wetenschappers hebben een muis gemaakt die door genetische manipulatie een menselijk gen heeft dat migraine veroorzaakt (Neuron, 4 maart). Onder leiding van de Leidse neuroloog prof.dr. Michel Ferrari en geneticus prof.dr. Rune Frants heeft het team er vijf jaar aan gewerkt. Voor het eerst is er nu een goed proefdiermodel voor de hoofdpijnziekte, waaraan meer dan tien procent van de bevolking (vrouwen vaker dan mannen) lijdt, maar waarvan artsen de precieze oorzaken nog niet hebben blootgelegd. Wel is bekend dat erfelijkheid een grote rol speelt bij migraine; de helft van de gevallen kan verklaard worden uit genetische aanleg.

De ontdekking dat een zeldzame vorm van migraine, Familiaire Hemiplegische Migraine (FHM), bepaald wordt door een mutatie in één gen, maakte het mogelijk dit gemuteerde gen ook in een proefdier te zetten.

``Nee, de migrainemuizen zitten niet met zware hoofdpijn in een hoekje ineengekrompen. Aan de buitenkant is er niets aan de dieren te zien, maar een uitgebreid gedragsonderzoek hebben we nog niet gedaan'', zegt bioloog Arn van den Maagdenberg, eerste auteur van het Neuron-artikel en postdoc in het laboratorium van Ferrari en Frants. Waar het bij de migrainemuis vooral om gaat zijn de veranderingen die zich in de hersenen afspelen. Die geven een indruk van hoe migraine bij de mens zou kunnen ontstaan. Ferrari: ``Het is tot nu toe volstrekt onbegrepen wanneer en waarom een migraine-aanval begint. Met ons muismodel willen we vooral de beginfase ophelderen.''

Een migraine-aanval bestaat niet alleen uit een flinke hoofdpijn, er gaat ook nog heel wat vooraf, legt Ferrari uit. ``Migraine is een ziekte waarbij patiënten steeds weer aanvallen krijgen. Het begint met wat voortekenen: de mensen gaan vocht vasthouden, gaan plotseling scherp ruiken, worden depressief of juist hyperactief of krijgen een stijve nek. Anderen krijgen trek in bepaald voedsel. Die voorfase duurt een paar uur, niet elke patiënt merkt hier wat van.

aurafase

``Dan volgt bij veel patiënten de zogeheten aurafase. Er treden hier veranderingen in de hersenen op en de patiënt merkt dat door veranderingen in het zien. Sommige patiënten krijgen een flikkerscotoom, een lichtpuntje in het blikveld dat gaat trillen en zich verder uitbreidt. Anderen zien kartelstructuren en bij sommigen vallen er gaten in het gezichtsveld. Deze fase houdt gemiddeld een uur aan. In ernstige gevallen komt ook halfzijdige verlamming voor of duizeligheid en in heel extreme gevallen kan dit ook leiden tot de dood.

``Pas daarna treedt de hoofdpijnfase in, die vier uur tot soms wel drie dagen kan duren. De patiënt heeft dan hoofdpijn en voelt zich soms misselijk. Meestal is men overgevoelig voor licht, geluid of geur.''

De symptomen zijn bekend, maar wat er zich tijdens een migraine-aanval precies in de hersenen afspeelt, is veel minder duidelijk. De eerste fase speelt zich waarschijnlijk af in de hypothalamus. De aurafase gaat gepaard met een fenomeen dat Cortical Spreading Depression (CSD) wordt genoemd. Een CSD bestaat uit een korte piekactiviteit van de zenuwen in de hersenschors. Die hyperactiviteit breidt zich als een concentrische golf uit over het hersenoppervlak, net als de rimpeling in het water nadat er een steen in is geworpen. Na deze kortdurende hyperactiviteit volgt een totale uitdoving van de zenuwactiviteit. Dat kan leiden tot een tijdelijk functieverlies van die hersendelen. Ten slotte volgt de hoofdpijnfase die verband houdt met een ontregeling van het zogeheten trigeminovasculaire systeem, de verbinding tussen de bloedvaten in de hersenvliezen en de vijfde hersenzenuw en de hersenstam.

In het eerste onderzoek met migrainemuizen bleek dat als de onderzoekers de hersenen met een elektrode prikkelden, CSD bij hen veel gemakkelijker optrad dan bij gewone muizen. Van den Maagdenberg: ``CSD is het neurofysiologisch fenomeen wat het auraverschijnsel dat patiënten waarnemen verklaart. Het probleem is echter dat we een CSD bij de mens nog nooit hebben kunnen aantonen met een elektrofysiologische meting. Wel is bij de mens gezien dat de doorbloeding van de hersenschors verandert tijdens auraverschijnselen. CSD stimuleert uiteindelijk de zenuwuiteinden in het hersenvlies. Dat stimuleert het trigeminale vasculaire systeem en dat veroorzaakt de pijn.''

Ferrari en Van den Maagdenberg denken dat de migrainemuis een goed model biedt voor het algemene werkingsmechanisme van de ziekte, hoewel de aangebrachte mutatie een zeer zeldzame vorm van migraine betreft. FHM komt alleen in bepaalde families voor en is het gevolg van een mutatie in het zogeheten CACNA-1A-gen. Patiënten lijden aan een ernstige vorm van migraine die tijdens een aanval gepaard gaat met halfzijdige verlamming.

Ferrari: ``Afgezien van de verlammingsverschijnselen lijkt FHM heel sterk op normale migraine. FHM wordt veroorzaakt door een fout in één gen en daardoor konden we dat relatief makkelijk opsporen. Gewone migraine wordt vrijwel zeker door veel verschillende genen veroorzaakt, die we nog niet kennen. Maar ook bij een deel van de gewone patiënten speelt CACNA-1A een rol.''

calciumkanaaltje

Het CACANA-1A-gen codeert voor een eiwit dat een calciumkanaaltje vormt in zenuwcellen. De calciumkanaaltjes zijn gevoelig voor het elektrische spanningsverschil dat over de celmembraan bestaat. Door de mutatie is slechts één aminozuur van het eiwit veranderd, maar dat heeft wel tot gevolg dat het calciumkanaaltje gevoeliger is geworden.

Eerder hebben verschillende onderzoekers het menselijke migrainegen ingebouwd in gekweekte zenuwcellen om het effect ervan te bestuderen. Maar dat onderzoek leverde weinig op, vertelt Van den Maagdenberg: ``Ze kregen heel tegenstrijdige resultaten die geen verband leken te houden met de verschijnselen van migraine.''

De nieuwe migrainemuis is tegen die achtergrond een groot succes. Ferrari en zijn medewerkers slaagden erin een beeld te krijgen hoe de mutatie de werking van een calciumkanaaltje in de zenuwuiteinden beïnvloedt. Ferrari: ``In de mutant komen meer calciumionen de cel binnen, met als gevolg een grotere afgifte van neurotransmitters, signaalstoffen die de communicatie tussen zenuwcellen verzorgen.

``We denken dat de ontlading van de calciumkanaaltjes op de zenuwuiteinden in het hersenvlies het trigeminale vasculaire systeem activeren. Het signaal gaat van het hersenvlies naar de hersenstam, vanwaar het doorschakelt naar de thalamus en ten slotte naar de hersenschors, waar de pijn wordt waargenomen.''

CSD is in principe slechts een tijdelijk effect dat zich volledig herstelt. Maar uit onderzoek van Ferrari dat hij vorige maand in The Journal of the American Medical Association publiceerde blijkt dat bij sommige patiënten beschadigingen ontstaan. ``Een aantrekkelijke hypothese is dat er tijdens CSD schadelijke stoffen vrijkomen die mogelijk de hersenen schaden'', zegt Ferrari. ``De huidige antimigrainemiddelen verhelpen alleen de hoofdpijn. Maar dit onderzoek toont aan dat het mogelijk van belang is eerder in te grijpen, om schade te voorkomen.''

Bovendien zou er een nieuwe generatie medicijnen kunnen worden ontwikkeld die ingrijpen op een centraal mechanisme, zodat er meer patiënten baat bij hebben. Ferrari: ``Er is net een tweede migraine-gen gevonden dat een eiwit codeert uit de natrium-kalium-pomp in de cel. Als deze pomp slecht functioneert, neemt de gliacel naast de zenuwuiteinden te weinig van de neurotransmitter glutamaat op. Per saldo levert dat dus dezelfde situatie als bij een slecht functionerend calciumkanaaltje. Dat sterkt ons in onze overtuiging dat we op de goede weg zijn. Er zijn meer wegen die naar Rome leiden. Mogelijk is dit teveel aan glutamaat een centraal mechanisme. We moeten nu op zoek naar medicijnen die hier op in grijpen.''