Wel of geen chemo

Het jonge Amsterdamse biotechbedrijf Agendia voerde afgelopen week de eerste gentest op weggeopereerd tumorweefsel uit. De patiënte krijgt op grond van de uitslag het advies om al of niet een aanvullende chemotherapiekuur te ondergaan.

EÉN GANG in het sanerende Slotervaartziekenhuis in Amsterdam-West is sinds deze zomer het domein van Agendia, een beginnende biotechnologie-onderneming. De naam is de samentrekking van Amsterdam genome diagnostics. Agendia heeft zich als onbescheiden doel gesteld ``nummer één te worden op het gebied van genetische diagnostische tests''. Financieel directeur en mede-oprichter Bernard Sixt ziet uit zijn kamerraam uit op het Nederlands Kankerinstituut en Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis (NKI-AVL), vanwaaruit Agendia is gelanceerd.

De andere twee oprichters van Agendia komen uit de wetenschap van het NKI-AVL: dr. Laura van 't Veer en prof.dr. René Bernards. Zij toonden in 2002, tezamen met dr. Marc van de Vijver, in publicaties in Nature en The New England Journal of Medicine aan dat borstkankerpatiëntes, na hun operatie waarbij de tumor wordt verwijderd niet altijd aan de chemotherapie hoeven. Die chemotherapie beveelt de oncoloog vaak aan om de kleine kans dat de kanker terugkomt verder te verkleinen. Maar tot nu toe kan de oncoloog slecht voorspellen wie met de chemotherapie haar overlevingskansen verhoogt. Nog al wat patiëntes hebben zulke goede vooruitzichten dat chemotherapie niets meer toevoegt. Bernards en Van 't Veer bepaalden het genetisch profiel van de tumor die een forse kans heeft de kop weer op te steken. Alleen patiëntes met zo'n profiel hebben mogelijk baat bij de chemotherapie. Patiëntes met een tumor die waarschijnlijk nooit meer actief wordt, kunnen de chemotherapie beter achterwege laten. Zij besparen zich de complicaties van bijwerkingen.

Agendia geeft het testresultaat af als `hoog risico' of `laag risico' op uitzaaiingen. Bij een hoog risico wordt aangeraden een chemotherapiekuur te nemen. Bij een laag risico kan de patiënte overwegen die kuur achterwege te laten. Bernards: ``Een patiënte krijgt een `hoog risico' uitslag als zij minder dan 50% kans heeft om tien jaar na de operatie nog in leven te zijn en er hoogstens 44% kans is om na tien jaar nog vrij van metastasen te zijn. De uitslag laag risico volgt als het genexpressieprofiel aantoont dat de kans op uitzaaiingen na tien jaar kleiner dan 87% is. En de kans om na tien jaar in leven te zijn groter is dan 97%.''

Rekenen met kansen is gecompliceerd: chemotherapie geeft een sterftereductie van 25%. Dat lijkt veel, maar iemand die in de veilige groep zit, met een kans op overleven van meer dan 97%, kan door chemotherapie die kans op zijn hoogst tot 97,8% verhogen. Die 0,8% winst is de 25% reductie van de 3%-kans om binnen tien jaar te sterven.

Met de ontwikkeling van de genetische test sloegen de NKI-AVL-onderzoekers onbekende wegen in. Bernards: ``De subsidieaanvraag voor het onderzoek werd indertijd afgewezen door de Kankerbestrijding, de belangrijkste financier van kankeronderzoek in Nederland. De beoordelingscommissie beschouwde het onderzoek naar genexpressiediagnostiek als onhaalbaar. Wij hadden de technologie er niet voor in huis, stelde de commissie vast. Ze zeiden: weten jullie wel dat dat heel moeilijk is?

``Haha'', lacht Bernards. ``Ja. Dat wisten we.''

Financieel directeur Sixt nam afgelopen zomer ontslag als directeur oncologie van diagnosticabedrijf Amersham. Hij verhuisde met vrouw en kinderen van Londen naar Amsterdam. Sixt: ``Ik heb dit altijd al eens willen doen, zelf een bedrijf opzetten. Ik ben mijn carrière in de medisch-diagnostische wereld in een kleine bedrijfsunit begonnen. Je had overzicht en kon snel beslissingen nemen. Maar door fusies en overnames werden we steeds groter en werden de beslislijnen ook langer. Dat werkte op den duur te frustrerend.'' Sixt probeerde in 2002, toen de resultaten van Van 't Veer en Bernards nog heel vers waren, om de genetische diagnostiek die Agendia nu verzorgt bij Amersham onder te brengen. Maar zijn management wees het voorstel af. Te gewaagd.

Sixt is op zoek naar 8 miljoen euro risicokapitaal. De gesprekken zijn in een beslissende fase. De Agendia-oprichters denken genoeg te hebben aan die acht miljoen om Agendia winstgevend te maken. Dat is niet veel voor een biotech start up. Bernards: ``Andere start ups moeten eerst nog een product ontwikkelen en daar vervolgens de markt rijp voor maken. Wij hoeven nergens mee te leuren. Integendeel, ons wordt gevraagd de test zo snel mogelijk op de markt te brengen.''

De markt trekt omdat iedere oncoloog weet dat veel borstkankerpatiëntes na hun operatie, waarbij de tumor zo goed mogelijk operatief is verwijderd, een vaak onnodige chemotherapiekuur ondergaan. Een genetische test met een vastgestelde voorspellende kracht is een uitkomst.

groeisnelheidBorsttumoren kunnen, op grond van hun genetische karakteristiek, worden ingedeeld in agressieve en minder agressieve varianten. Een agressieve kanker zaait snel uit, vestigt zich makkelijk elders in het lichaam en groeit hard. De groeisnelheid van een kanker wordt bepaald door het aantal celdelingen. En celdeling is bij uitstek een door genactiviteiten geregeld proces. Ook bij vestiging `elders' in het lichaam (bij uitzaaiing) moet een batterij genen actief worden. De actieve genen zijn zichtbaar in een test die naar genactiviteit kijkt.

Laura van 't Veer en René Bernards toonden in hun onderzoek de kracht van de test aan. Bernards is moleculair geneticus in het NKI-AVL: ``Wat de oncoloog borstkanker noemt is in wezen een verzameling van wel honderd verschillende aandoeningen die je kunt onderscheiden op grond van genexpressie.''

Maar de mens heeft rond de 30.000 genen. Elk van die genen kan op een bepaald moment in een bepaald weefsel actief zijn, en de activiteit kan variëren. De vraag die de Agendia-oprichters zich stelden was welke set genen op basis van hun gemeten activiteit het best voorspelt of chemotherapie nodig is. Bernards: ``Sinds het humane-genoomproject de erfelijke code van vrijwel alle genen heeft opgeleverd is vaak geprobeerd diagnostische testen te ontwikkelen op basis van genactiviteit. Dat leek aanvankelijk goed te lukken, maar veel onderzoekers kwamen in tweede instantie in de problemen. Als je tegen de computer zegt: zoek de combinatie van 100 uit in totaal 25.000 genen die de verschillen tussen twee typen tumorweefsel karakteriseren, dan levert de statistische analyse altijd een uitslag. Maar als je het nog een keer doet met honderd andere patiënten, dan heb je een goede kans dat je een andere uitslag krijgt. Wij waren de enige groep die op twee verschillende groepen patiënten dezelfde uitslag kreeg. Met ons tweede experiment hebben we de klinische relevantie aangetoond. Meestal is een herhaling van een experiment op zijn best een bevestiging en daardoor minder belangrijk. Maar in dit soort werk is het cruciaal. Het is niet voor niks dat de New York Times onze tweede publicatie, in december 2002 in The New England Journal of Medicine, op de voorpagina zette.''

Net zo belangrijk als de dupliceerbaarheid is dat de NKI-AVL-onderzoekers als geen ander het lot van de patiëntes konden koppelen aan de genactiviteit in hun tumoren. In het NKI-AVL lag tumorweefsel opgeslagen van patiëntes die langer dan 15 jaar geleden waren geopereerd en van wie bekend was of ze opnieuw ziek waren geworden, aan hun tumor zijn overleden, of nu nog gezond zijn.

Bernards: ``Je moet vaak meer dan tien jaar wachten voordat je weet of iemand opnieuw kanker krijgt, of aan een kanker overlijdt. De voorsprong die we hebben op onze internationale concurrenten is ontstaan doordat er al in 1983 op het NKI-AVL wijze mensen waren die stukjes weggeopereerd vers tumorweefsel invroren. Ze wisten niet precies waarvoor, want het genetische tijdperk was nog nauwelijks aangebroken. Wel was duidelijk dat de ouderwetse manier van bewaren gendiagnostiek onmogelijk maakt. Wij hadden dus weefsel van veel borstkankerpatiëntes uit de periode van 1983 tot 1987. En we wisten of ze hun ziekte hadden overleefd of niet, en hoe hun ziekteverloop was geweest. Met die gegevens kun je zoeken naar genactiviteit in het indertijd afgenomen tumorweefsel en dat relateren aan het ziekteverloop. Dat is onze content. Daarin zijn we uniek.''

Het onderzoek dat tot de oprichting van Agendia leidde, is – na de afwijzing door de Nederlandse Kankerbestrijding – uiteindelijk door het Amerikaanse bedrijf Rosetta betaald.

hoge hoedBernards: ``Wij wilden de techniek van de test niet zelf ontwikkelen. Daar zijn we niet goed in, daarin had de beoordelingscommissie van de Kankerbestrijding natuurlijk groot gelijk. Wij wilden zo snel mogelijk diagnostiek ontwikkelen. Het werd tijd om een konijn uit de hoge hoed te toveren. Ik heb toen contact gezocht met Stephen Friend, een oude studievriend van me. Ik heb in de VS zes jaar naast hem aan de labtafel gestaan toen we allebei postdoc waren. Stephen had daarna Rosetta Inpharmatics opgericht, een bedrijf dat de microarraytechniek ontwikkelde.''

Rosetta was, toen Bernards contact zocht met Friend, een belangrijke producent van die DNA-microarray's. Dat zijn kleine glasplaatjes (microscoopglaasjes) waarop een soort inktjetprinter duizenden minuscule vlekjes met korte DNA-moleculen spuit. In ieder puntje zitten DNA-moleculen met een andere, precies bekende basenvolgorde. Uit tumor geïsoleerd RNA, voorzien van een fluorescerende merkstof, die in een oplossing over het plaatje wordt gespoeld, hecht aan het DNA op het glasplaatje waarvan de basenvolgorde complementair is aan die in het gen. Een laserstraal tast vervolgens het glaasje punt voor punt af en registreert op welke spot hoeveel fluorescerend RNA is gebonden. De hoeveelheid gebonden RNA op een spot is een maat voor de genactiviteit in het weefsel.

Toen de samenwerking met Rosetta in 2001 al succesvol bleek, ging het NKI-AVL ervan uit dat het gezamenlijke patent impliceerde dat Rosetta de test zou commercialiseren en dat het NKI-AVL royalty's zou ontvangen. Maar het liep anders. Farmaceutisch bedrijf Merck kocht Rosetta rond de jaarwisseling van 2001-2002. En alle rechten. Vervolgens wilde Merck de microarraytechniek en de borstkankertoepassing voor zichzelf houden.

Voor een farmaceut is de techniek van groot belang om snel nieuwe geneesmiddelen op de markt te krijgen, en om patiënten te selecteren bij wie de therapie zal aanslaan. Een borstkankertest is voor een farmaceut bijvoorbeeld goed bruikbaar in combinatie met een nieuw medicijn. Bij een medicijn waarop bij 15% van alle patiëntes de tumor verschrompelt (een normaal percentage voor een nieuw kankermedicijn) kan een genetische test waarschijnlijk de patiëntes bij wie het middel werkt van te voren selecteren. Bernards: ``Dan heb je opeens een middel dat bijna 100% effectief is. Voor de 85% anderen moet je een andere therapie zoeken. Je belast ze in ieder geval niet met een zinloze behandeling. Je krijgt dan medicijnen voor mensen met een bepaald genexpressieprofiel.''

Merck stond aanvankelijk niet toe dat het NKI-AVL de genexpressietest gebruikte voor de patiëntenzorg. Bernards: ``Onder de bestaande overeenkomst was alleen het gebruik voor onderzoek voor ons vrij, maar voor patiëntendiagnostiek niet.''

Er volgden moeizame onderhandelingen, vorig voorjaar en zomer. Bernards: ``Het was vreselijk. We zijn wel eens voor gesprekken naar de VS gegaan en na een uur alweer opgestapt omdat de onderhandelingen niet vlot kwamen. De overeenkomst die we uiteindelijk bereikten was te danken aan het feit dat de NKI-AVL-databank met ingevroren weefsel nog veel groter is, en uniek in de wereld. Agendia kan nu niet alleen de borstkankertest gebruiken voor patiëntendiagnostiek, maar ook nieuwe tests ontwikkelen, op het gebied van darmkanker, melanoom en andere stadia in borstkanker.'' De raad van bestuur van het NKI-AVL steunde intussen de oprichting van Agendia en leende personeel uit dat inmiddels naar Agendia is overgestapt. Het NKI-AVL stond op het standpunt dat de technologie moest worden opgebouwd, om die in ieder geval voor de eigen patiëntes beschikbaar te hebben. Bernards: ``Duidelijk was dat we uiteindelijk naar een bedrijfsmatige opzet streefden, waardoor de test ook buiten het NKI-AVL beschikbaar zou kunnen zijn, zodra de contracten met Merck rond waren. Er is investeerdersgeld nodig, omdat NKI-AVL het geld voor de bedrijfsmatige opzet niet zelf kan opbrengen.''

Deze winter testten de Agendia-laboranten de logistiek en de kwaliteitsborging door het borstkankerweefsel te onderzoeken van 75 patiëntes uit het Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis, het ziekenhuis Amstelveen, het Máxima Medisch Centrum in Eindhoven en Veldhoven, de Reinier de Graaf Groep in Delft en het Spaarne ziekenhuis in Haarlem. Bernards: ``Deze week is de eerste test op tumormateriaal van een borstkankerpatiënte uitgevoerd die ook werkelijk invloed zal hebben op de keus om wel of geen chemotherapie te nemen.''

Wanneer de testfase goed verloopt, en wanneer het Nederlandse College voor Zorgverzekeringen ook het vervolgonderzoek financiert, dan kunnen de komende twee jaar naar schatting 3.000 Nederlandse vrouwen bij wie borstkanker wordt vastgesteld en die hiervoor in aanmerking komen aan een grote praktijktest meedoen.

In de Amerikaanse streek New England is, gecoördineerd door het Massachusetts General Hospital, begin oktober een onderzoek begonnen waar in eerste instantie 350 borstkankerpatiëntes aan meedoen, en later mogelijk nog eens 5.000. In de Verenigde Staten betaalt de Avon Foundation het onderzoek. De Avon Foundation is een vrijwel uitsluitend op de bestrijding van borstkanker gerichte liefdadigheidsinstelling van Avon, dat groot is geworden als postorderbedrijf in cosmetica, schoonheids- en verzorgingsproducten voor vrouwen.

De Europese organisatie die kankeronderzoek coördineert, EORTC, zet, met een recent verkregen Europese subsidie, een Europees onderzoek op onder nog eens 5.000 patiëntes, waarin het chemotherapieadvies op basis van de nieuwe test wordt vergeleken met de manier waarop oncologen de patiëntes nu adviseren.

Aan het Nederlandse onderzoek kunnen vrouwen jonger dan 60 jaar meedoen, met een weggeopereerde borsttumor die zich nog niet in de lymfeklieren in nek en oksel had gevestigd. Patiëntes mét aangetaste lymfeklieren krijgen vrijwel altijd dringend het advies om chemotherapie te nemen. Bernards: ``Ondanks het feit dat we hebben aangetoond dat we ook bij die patiënten het nut van chemotherapie kunnen voorspellen, doen we dat in deze eerste praktijktest nog niet. We denken dat de oncologen in deze gevallen nog niet van het advies vóór chemotherapie durven af te zien, maar ik hoop dat we genoeg overtuigingskracht hebben om daar in de toekomst verandering in te brengen.''

startkapitaalWaarschijnlijk is er nog nooit een medische start-upfirma geweest die een paar maanden na de oprichting al aan een onderzoek-praktijktest onder 13.000 patiëntes kon beginnen. Maar de pioniers Van 't Veer en Bernards verbazen zich nog steeds over de moeite die het heeft gekost om in Nederland-kennisland de eerste onderzoekssubsidies en het startkapitaal binnen te krijgen.

Dit voorjaar begon Bernards een grote ronde langs de overheidsbureaus die startende ondernemers helpen. ``Ik was verbaasd dat er zoveel hulp is voor startende ondernemingen. Maar als je je er in verdiept raak je binnen de kortste keren in een vreselijke bureaucratie verzeild. Zo heb je Senter, een agentschap van het ministerie van Economische Zaken. Daar kom je binnen met je ondernemersplan en ze constateren dat je niet precies aan hun doelstellingen voldoet. Ze bieden aan om te helpen bij het herschrijven van het plan. Dat is mooi, maar het zou erg lang duren. Als je een bedrijf hebt dat volop profiteert van een voorsprong op internationale concurrentie die door vriend en vijand op ongeveer anderhalf jaar wordt geschat, dan lever je daar niet zomaar de helft van in.

``Een andere reactie van de overheid in Nederland-kennisland was dat de Belastingdienst drie dagen nadat Agendia BV was op gericht een vragenlijst van tien pagina's stuurde waarin de oprichters moesten aangeven hoe en wanneer ze hun belastingen dachten te betalen. Maar dat je als startende ondernemer van bepaalde belastingvoordelen kon profiteren werd er niet bij gezegd.''

De oprichters van Agendia gingen uiteindelijk zonder hulp voor startende ondernemers de geldmarkt op. Bernards: ``Een overheid kan het ook anders aanpakken. We zijn benaderd door een bureau van de overheid uit de Duitse deelstaat Bayern. Als we Agendia daar vestigden konden we een boterzachte lening van 5 miljoen euro krijgen. Dat staat in sterk contrast met wat er in Nederland gebeurt. Voor het NKI-AVL dreigt, als dank voor de geleverde innovatie, een korting van tien procent op de subsidie van het ministerie van Volksgezondheid. Nederland-kennisland, met de minister-president zelf als voorzitter van het innovatieplatform. Dat klinkt geweldig, maar de praktijk is wel anders.''