Stop dodelijke omhelzing artsen

In de medische wereld is de grootste opdrachtgever de farmaceutische industrie, maar bij elk onderzoek behoort de arts de beste keus voor zijn patiënt te maken, meent J.C. Roos.

Van wetenschappers, waar artsen soms ook toe behoren, verwacht men dat zij onafhankelijk werken en objectieve resultaten publiceren. De tijd dat zij stilletjes en voor weinig geld in hun laboratorium de grootste ontdekkingen doen, is allang voorbij. Onderzoek kost geld, en dat geld komt van opdrachtgevers. Vroeger was dat de overheid, nu in toenemende mate de industrie. Met dit onderzoek zijn vaak grote financiële belangen gemoeid en opdrachtgevers zullen er dan ook alles aan doen om de resultaten te beïnvloeden.

In de medische wereld is de grootste opdrachtgever de farmaceutische industrie en haar invloed op het denken en doen van artsen is groot. Dat begint al bij de ontwikkelingsfase van een geneesmiddel. Het zijn de commerciële strategen van de industrie, niet de medici of epidemiologen, die bepalen welke richting deze ontwikkeling opgaat. Hierdoor komt er elk jaar wel weer een maagzuurremmer, cholesterolverlager of een erectiepil bij. Want daaraan valt in het rijke westen te verdienen. Antivirale- en antimalariamiddelen, of middelen tegen tuberculose, waar het grootste deel van de mensheid om zit te springen, worden verwaarloosd.

Na de eerste ontwikkelingsfase volgt een vaak jaren durend testen, eerst in de vorm van dierproeven, later bij gezonde vrijwilligers en ten slotte bij patiënten. Hoe dichter het middel bij `de geboorte' komt, via registratie door de Food and Drug Administration in de VS en door de European Evaluation Agency in Europa, hoe meer is geïnvesteerd en hoe groter het belang dat het de eindstreep haalt. Vandaar dat in deze periode, en direct na registratie, de verleiding groot is om een flinke vinger in de pap te hebben.

De industrie betaalt groots opgezette `randomized controlled trials' (RCT's), waarbij een grote groep patiënten wordt behandeld met het nieuwe middel en vergeleken wordt met een groep die een placebo krijgt. Hierbij heeft de opdrachtgever vaak invloed op het studieprotocol. Hij stelt bijvoorbeeld de in- en uitsluitcriteria vast, waardoor kinderen en bejaarden (vaak ook vrouwen) ondervertegenwoordigd zijn en de resultaten geen algemene geldigheid hebben. Bovendien is de opdrachtgever eigenaar van de resultaten en kan hij naar believen het onderzoek stoppen als de resultaten hem niet bevallen.

Ook het redigeren van publicaties in de wetenschappelijke tijdschriften wordt vaak overgelaten aan een ghostwriter van de industrie, waarmee deze belangrijke invloed op de presentatie van de gegevens uitoefent. Dit `masseren' van de resultaten in een bepaalde richting, ook zonder dat sprake is van regelrechte vervalsing, is een veelgebruikt instrument in de handen van de opdrachtgever. Intimidatie en gerechtelijke vervolging van onderzoekers die toch negatieve resultaten naar buiten brengen zijn in de Verenigde Staten heel normaal, maar ook in Nederland komt dit voor. Zo maakte een Nederlandse internist, werkzaam voor een groot Nederlands farmaceutisch concern, bezwaar tegen de opzet van een onderzoek naar een stollingswerend middel bij patiënten. Hij werd onmiddellijk met ontslag bedreigd en toen hij desondanks met zijn bedenkingen naar buiten trad, volgde inderdaad ontslag, een geldelijke claim en een langdurig proces, dat hij ten slotte won.

De meest effectieve en subtielste vorm van beïnvloeding van het denk- en voorschrijfgedrag van artsen kan via Evidence Based Medicine. Dit is een denktrant waarbij de behandeling van een individu wordt gebaseerd op resultaten die zijn verkregen bij de behandeling van grote groepen. Het best beschikbare bewijs wordt verkregen uit de bovengenoemde RCT's en de meta-analyse daarvan. De industrie is er als de kippen bij geweest de `theologie' van deze Evidence Based Medicine te omarmen. Het navolgende voorbeeld uit de wereld van het cholesterol, laat zien waarom.

Dit jaar verschenen in The Lancet de resultaten van de Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT). Ruim 10.000 hogebloeddrukpatiënten met een normaal tot licht verhoogd cholesterolgehalte en tenminste drie risicofactoren voor het krijgen van hart-en vaatziekten, deden mee. De helft kreeg (naast de normale medicatie) een placebo, de andere helft het cholesterolverlagend middel.

Na drieënhalf jaar werd gekeken naar het `primaire eindpunt': het optreden van een dodelijk en niet-dodelijk hartinfarct. In de behandelde groep trof dit lot 100 patiënten (1,9%) en in de placebo-groep 150 (3%). Het absolute verschil is 1,1%, de relatieve reductie van het risico is 1,1/3x100=36%. Dit laatste is statistisch significant, dat wil zeggen dat het verschil vrijwel zeker niet op toeval berust. Maar de totale sterfte verschilde niet significant.

De inkt in The Lancet was nog niet droog of mijn brievenbus lag al vol met de reclames van de industrie: wereldnieuws: 36 % risicoreductie bij patiënten met hoge bloeddruk en een normaal of slechts licht verhoogd cholesterol. Wie durft zijn patiënten dit wondermiddel te onthouden?

Maar de werkelijkheid is deze: de 1,1% reductie van het absolute risico wil zeggen dat 91 patiënten drieënhalf jaar behandeld moeten worden om er één te behoeden voor het primaire eindpunt. Dit betekent dat 90 patiënten al die tijd het middel voor niets (niet in de zin van gratis, het kost per patiënt per jaar ongeveer 450 euro) slikken. Maar iedereen, ook de arts, heeft de neiging de denkfout te maken dat het persoonlijke risico van iemand met 36% vermindert, terwijl hij in feite maar een kans van 1 op 91 heeft om van de behandeling te profiteren. Dat is de industrie natuurlijk welgevallig, maar wat artsen behoort te interesseren is de vraag wie die ene van de 91 is die profiteert van het middel.

Anders gezegd: is het mogelijk subgroepen te definiëren die er baat bij hebben zodat je gericht kunt behandelen? Voor onderzoek daarnaar is te weinig geld en belangstelling, mede omdat de industrie er niet in is geïnteresseerd. De invloed van al die RCT's op het voorschrijfgedrag van artsen mag niet onderschat worden. Toch hoor ik zelden uit de beroepsgroep kritiek op de conclusies die zijn verbonden aan deze trials. Van het gegeven voorbeeld zou deze conclusie moeten zijn dat hoge bloeddrukpatiënten met een normaal tot licht verhoogd cholesterolgehalte niet met dit middel behandeld moeten worden, maar wie zou durven deze evidence-based resultaten naast zich neer te leggen?

Ondertussen zijn de artsen zodanig gehersenspoeld dat ze gewend zijn om de statistische resultaten die geldig zijn voor een grote groep toe te passen op de individuele patiënt. De gemiddelde bezoeker van een cardiologische polikliniek verlaat het pand met een (vaak voorgedrukt) recept met drie tot vijf geneesmiddelen, omdat de arts vaak geen tijd heeft zich in het persoonlijke risicoprofiel te verdiepen, en hij op deze manier nooit iets fout kan doen.

Richard Horton, de hoofdredacteur van The Lancet, spreekt van de grote leugen in de moderne geneeskunde, doelend op de illusie dat wat artsen doen uitsluitend is gebaseerd op de wetenschap. De werkelijkheid is dat die wetenschap soms verkeerd wordt toegepast, sterker, dat de arts wordt aangemoedigd de resultaten die betrekking hebben op de grote groep klakkeloos toe te passen op het individu. Dit wil niet zeggen dat de RCT's onbelangrijk zijn. Integendeel, ze hebben ons veel geleerd over de werking van geneesmiddelen. Maar het moet gaan om de interpretatie van de resultaten en de toepasbaarheid daarvan op het individu, dat het recht heeft op de best denkbare behandeling.

Tenslotte is er na de geboorte van een geneesmiddel nog een instrument om het voorschrijfgedrag van de arts te beïnvloeden, via de Post-Marketing Surveillance (PMS). In eerste instantie ging het hier om onderzoek bij geneesmiddelen die al op de markt zijn, om werking en veiligheid te bewaken. De industrie kan dit gebruiken voor de herregistratie van het middel in Europa. Al spoedig ontaardde dit in onderzoekjes zonder enige wetenschappelijke waarde die nooit gebruikt worden voor de herregistratie en die nooit gepubliceerd worden. De arts wordt uitgenodigd om zijn patiënten een bepaald middel voor te schrijven en enkele gegevens op een voorgedrukt formulier in te vullen, waarvoor hij dan een vergoeding krijgt die kan oplopen tot 200 euro. Dit is een veelgebruikte truc om het marktaandeel te vergroten, vooral als het gaat om middelen die vaak jaar in jaar uit ingenomen moeten worden. Hoewel geen wet wordt overtreden behoren artsen uit morele overwegingen niet aan dit soort onderzoek mee te doen. Er mag nooit een verband bestaan tussen het schrijven van een recept en een geldelijke beloning hiervoor. De arts dient onafhankelijk te blijven en in volledige vrijheid de beste keuze voor zijn patiënt te maken.Het is vooral aan de artsenstand zelf om deze huidige liaisons dangereuses met de farmaceutische industrie te vervangen door een LAT-relatie.

Dr.J.C. Roos is internist en werkzaam bij het Onze Lieve Vrouwe Gasthuis in Amsterdam.