Een vreedzame transfer

Pionier in het kunstmatig weefselherstel Clemens van Blitterswijk vertrekt binnenkort met zijn onderzoeksgroep van het bedrijf Isotis naar de Universiteit Twente. `Ik heb er heel veel zin in.'

`SAMEN MET mijn collega Klaas de Groot heb ik Isotis opgericht, en samen vertrekken wij nu ook naar Twente', zegt Clemens van Blitterswijk (46). In het vergaderzaaltje van het bedrijf Isotis, verscholen in de bossen van Bilthoven, zit hij er ontspannen bij.

Onder zijn leiding en die van Klaas de Groot groeide Isotis in zeven jaar tijd uit tot een beursgenoteerde biomedische onderneming met zes verschillende producten in de verkoop. Het bedrijf levert `biomaterialen', implantaten voor bot, kraakbeen of huid die makkelijk vergroeien met het eigen weefsel van de patiënt en daardoor een snelle genezing bevorderen.

Een jaar geleden fuseerde Isotis met het Zwitserse bedrijf Modex. Het nieuwe bedrijf kondigde in september 2003 aan het onderzoek te willen stroomlijnen en de celbiologieprogramma's te staken of af te splitsen. In het bedrijf zouden 25 van de 85 banen moeten verdwijnen. Een harde sanering waarvan ook Van Blitterswijk het slachtoffer werd?

``Integendeel'', zegt Van Blitterswijk, die een jaar geleden al terugtrad als directeur van het bedrijf en nu definitief overstapt naar het BioMedisch Technologisch Instituut aan de Universiteit Twente. ``Ik heb bij het begin van Isotis in 1996 al aangegeven dat ik niet heel lang CEO (chief executive officer) van de onderneming wilde blijven,'' zegt hij. ``Als een bedrijf groeit, wordt het onderzoek geleidelijk aan steeds minder belangrijk en moet je je als directeur steeds meer met generieke managementtaken bezig gaan houden. Rond de jaarwisseling van 2002 kwam voor mij het moment dat ik alles zo algemeen ging vinden, dat ik het tijd vond om terug te treden.''

GOEDE AFSPRAKEN

Van Blitterswijk verhuist nu naar Twente, waar hij al één dag in de week als deeltijdhoogleraar werkte. Hij neemt Klaas de Groot en twintig man van zijn laboratoriumstaf mee. Vooraf heeft Van Blitterswijk diep nagedacht hoe hij Isotis zou verlaten. ``Bij andere bedrijven gaat het vertrek van de academische oprichters vaak gepaard met grote ruzies, en dat is hier echt niet het geval. We hebben het kunnen voorkomen door goede afspraken te maken. Het is een groot risico voor een beursgenoteerd bedrijf als de twee wetenschappers die het bedrijf begonnen uit de onderneming terugtreden. De indruk kan ontstaan dat met het vertrek van die mensen ook een groot deel van de kennis verloren gaat. Daarnaast is nu het moment aangebroken dat Isotis snel winstgevend moet worden. Dan gaat men over het algemeen juist snijden in het lange-termijnonderzoek omdat dat relatief duur is. Maar als je dat doet, loop je het risico dat je over een aantal jaren geen goede productenpijplijn meer hebt.''

Uiteindelijk vond Van Blitterswijk een oplossing. ``Na een half jaar praten met de Universiteit van Twente hebben we besloten dat onze onderzoeksgroep van Isotis in zijn geheel naar het Biomedical Technology Institute kan verhuizen. Het onderzoek binnen Isotis zal zich concentreren op de ontwikkeling van betere materialen. Zelf ga ik verder met het werken aan levende cellen, onderzoek dat niet heel snel tot nieuwe producten zal leiden.''

Isotis houdt het korte- en middellange-termijnonderzoek nog wel in huis. ``Maar'', zegt Van Blitterswijk, ``als zij in de toekomst winst gaat maken, dan is het heel goed mogelijk dat zij weer bij ons aankloppen. De constructie die wij nu hebben bedacht, geeft continuïteit aan het onderzoek, waardoor ze het weer makkelijk kunnen oppikken. Dat kan heel goed, want de huidige CEO Jacques Essinger heeft gezegd dat hij het bedrijf in 2005 winstgevend wil hebben gemaakt.''

Isotis heeft voor de komende jaren een budget van 4 miljoen euro gereserveerd voor de financiering van extern middellange- en langetermijn-onderzoek. Het bedrijf sloot daarvoor contracten met de Universiteit Twente en maakte afspraken over de verdeling van de rechten en de opbrengsten. Van Blitterswijk kan er ``een stevige groep'' van bouwen. ``Het ziet er al heel goed uit. Samen met de bestaande groep van Jan Feijen vormen we dan een onderzoeksteam van 50 mensen in de tissue engineering. Dat is een behoorlijke kritische massa.''

De verhuizing naar het oosten is gepland voor eind 2005. Dan zal een nieuw gebouw gereed zijn, waarin de groep wordt ondergebracht. ``In totaal komen er in dat gebouw 130 mensen te werken, van uiteenlopende disciplines, bijvoorbeeld technische optica. Daar kunnen we misschien nog profijt van hebben. Ik heb er heel veel zin in.''

Van Blitterswijk en De Groot hebben de overstap tussen bedrijfsleven en universiteit ook al eens in omgekeerde richting gemaakt. Van Blitterswijk: ``Eerder waren wij samen betrokken bij de oprichting van het startup-bedrijfje CAM Implants in Leiden. Toen stond de academische carrière voorop, net als nu ook weer. Wij werkten als onderzoekers aan de Universiteit Leiden, het bedrijf deden we ernaast. Het was een handige methode om geld te verkrijgen om een duur apparaat aan te schaffen dat wij nodig hadden voor het onderzoek. De universiteit kon dat niet betalen, maar via een bedrijf was het mogelijk om dat met overheidssubsidie aan te schaffen.

``Op een gegeven moment ging de Leidse universiteit bezuinigen en stond ook onze groep op de tocht. Dat was wel een beetje zuur, want het meeste geld haalden wij zelf uit externe middelen. Maar omdat onze groep zoveel geld van buiten haalde, was het ook relatief makkelijk de hele onderzoeksgroep te privatiseren. Het contact met de universiteit lieten we echter nooit helemaal los. Ik werd deeltijdhoogleraar in Twente en Klaas de Groot bleef hoogleraar in Leiden.''

Halverwege de jaren negentig werd CAM Implants verkocht en begonnen Van Blitterswijk en De Groot aan een nieuw avontuur, dat zou uitgroeien tot Isotis. ``We hebben eerst een testbedrijfje opgezet, Bioscan, om te kijken of er voldoende ruimte was om het onderzoek in een nieuwe onderneming voort te zetten. Dat bleek haalbaar. In 1995 verhuisden we naar Bilthoven en een jaar later richtten we Isotis op. Weer een jaar later haalden we het eerste venture capital op. De ontwikkelingen gingen erg snel. Van vijftien man personeel in 1997 groeiden we uit tot een bedrijf met 150 werknemers in 2001. We hebben een enorme groeispurt doorgemaakt.''

Isotis begon met de ontwikkeling van biomaterialen voor botvervanging en is nu ook actief op het gebied van kraakbeenvervanging en huidvervanging. Het bedrijf maakt daarbij onder meer gebruik van een mengsel van twee in het lichaam afbreekbare polymeren, PEG en PBT. Van Blitterswijk: ``PEG is zacht en PBT is hard, en door die twee in verschillende verhoudingen te combineren zijn zeer uiteenlopende materialen te maken. Van zacht huidachtig tot aan materiaal dat zo hard is als een skischoen.''

VERGROEIEN

De polymeren vormen een poreus driedimensionaal netwerk waarin cellen kunnen groeien. Een met cellen gevulde polymeerprothese wordt in de patiënt gebracht, waarna het vergroeit met de weefsels van de patiënt. Het celmateriaal vormt een stukje nieuw weefsel dat zelfstandig kan functioneren. Het lichaam breekt na verloop van tijd de polymeerstructuur af.

Aan de biomaterialen die hiervoor worden gebruikt, zitten hoge technische eisen. Het blijkt bijvoorbeeld dat de een kleine verandering in de poriestructuur het verschil uitmaakt tussen geen botgroei en redelijke ingroei van botcellen. Omdat de poriestructuur van het materiaal zo nauw luistert, ziet Van Blitterswijk veel in een nieuwe technologie om het materiaal te maken: driedimensionaal printen, ofwel rapid prototyping. Daarbij wordt de structuur computergestuurd stukje voor stukje opgebouwd. Protheses kunnen precies op maat worden gemaakt, vertelt Van Blitterswijk. ``Met mri of ct-scan meet je in het lichaam van de patiënt nauwkeurig de gewenste afmetingen op. Dat beeld vertaal je in een ontwerp en daarmee stuur je de printer aan. Aan de Universiteit van Zürich hebben onderzoekers die met ons samenwerken in een experiment konijnen voorzien van een geprinte knie. De kunstknieën zijn al snel redelijk functioneel: de dieren kunnen na een paar weken achter hun oren krabben.''

De wetenschap van de biomaterialen is relatief jong. Het begon in de jaren zeventig met een conferentie in Clemson, South Carolina. Aanvankelijk ging het vooral om tamelijk inerte materialen die het lichaam ongemoeid laten, zoals roestvrij staal, teflon en polyethyleen, later kwam daar aluminiumoxide-keramiek bij. In de jaren tachtig verschenen de eerste bioactieve materialen. Het nieuwst zijn de zogeheten inductieve materialen, die vanaf de jaren negentig werden ontwikkeld. zonder biologische toevoegingen. ``Het is materiaal waarin bepaalde cellen gaan groeien en een weefsel vormen, puur door de structuur van het materiaal, dus zonder toevoeging van extra stoffen'', legt Van Blitterswijk uit. ``Aanvankelijk keek men er sceptisch tegenaan. Er zijn maar weinig groepen met expertise op dit deelgebied. Behalve wijzelf vind je die alleen in Zuid-Afrika en in China. We hebben nu op reproduceerbare wijze bot geïnduceerd in proefdieren. Dat blijkt het best te gaan in honden; in de muis groeit er maar heel weinig bot. Het lijkt erop dat het steeds beter werkt naarmate het dier groter is. Dat geeft goede hoop voor de mens. Het gebruik van inductieve materialen is relatief goedkoop en het wordt ook algemeen geaccepteerd dat het werkt.''

Een geslaagde proef betekent echter nog niet het einde van het onderzoek. Van Blitterswijk: ``Het gekke is dat we nog niet precies weten hoe het biologisch werkt. We kunnen het proces uiteraard wel sturen, maar pas als we hebben doorgrond hoe het biologisch werkt, kunnen we nog krachtiger materiaal maken. Daar proberen we nu achter te komen.

``Als we bijvoorbeeld kraakbeencellen in de ronde vorm dwingen die zij doorgaans in het lichaam hebben, blijken zij zich te gedragen als natuurlijk kraakbeen. Wat de achtergrond daarvan is, weten we niet, maar het is wel toepasbaar. Als we voorkomen dat ze aan het substraat hechten, groeien de cellen op een natuurlijke manier.''

VOORLOPERCELLEN

De groep van Van Blitterswijk kan nu uit 3 cc beenmerg binnen drie tot vier weken 100 miljoen botcellen kweken. ``Dat levert zo'n 40 cc botmateriaal en dat is op dit moment het maximaal haalbare. Via onderzoek aan embryonale stamcellen proberen we dat nog te verbeteren, maar dat zal op korte termijn geen therapeutische waarde hebben. Bovendien is het werk met menselijke embryonale stamcellen ethisch nog omstreden en dat is ook de reden dat Isotis er nog ver van afblijft. Dit is typisch universitair onderzoek.''

Het verschil tussen bedrijf en universiteit is erg groot, vertelt Van Blitterswijk. ``De producten van Isotis zijn ontstaan uit technologie van tien jaar geleden. Het gaat in het bedrijf niet om het nieuwste van het nieuwste maar om technische reproduceerbaarheid, makkelijke toepasbaarheid en optimale veiligheid. Dat merk je ook in het lab. Er geldt een streng kwaliteitssysteem, er moeten nauwkeurig logboeken worden bijgehouden (in verband met mogelijke patentkwesties moet je kunnen bewijzen dat je de eerste was die iets vond) en de overlegstructuur is veel groter.

``Een academische onderzoeksgroep werkt heel anders. Daar geldt een veel lichter systeem, wat betekent dat je met de helft van het aantal mensen toekan. Om die reden is ons lab strikt gescheiden van de rest van het bedrijf. Onze mensen mogen nu niet in de ruimtes komen waar kwaliteitseisen gelden, tenzij zij daar een speciale cursus in gevolgd hebben. We respecteren elkaar. Ze snappen dat wij een redelijk vrijgevochten structuur hebben.''

De ondernemersgeest is Van Blitterswijk echter bij lange na niet kwijt. Hij ziet al weer mogelijkheden voor tal van nieuwe bedrijfjes. ``Isotis is heel breed gestart, en moet nu focussen. Daardoor blijft er technologie over en dat biedt ruimte voor nieuwe spin-offs. De spin-off Osteogenics staat al in de startblokken. En ook straks in Twente hebben we al drie spin-offs in voorbereiding. De combinatie van academisch onderzoek met daarom heen kleine start-ups werkt bijzonder goed. De academische onderzoekers houden zo voeling met de toepassing en de spin-offs houden zo toegang tot nieuw onderzoek. Start-ups bieden interessante nieuwe carrièremogelijkheden voor jonge academici. Het is heel erg leuk werken, maar wel stressvol.''

Van Blitterswijk heeft zijn overstap zorgvuldig geregisseerd, omdat hij heeft geleerd uit het verleden: ``Cam Implants was verkocht aan het Amerikaanse bedrijf Osteotech. Het was ons kindje, dus we hebben ons er een tijdje vrij vruchteloos tegenaan bemoeid. Maar achteraf bekeken was dat dom. Je moet het aan het nieuwe bedrijf overlaten welke koers het vaart. Ik bemoei me daarom niet meer met de richting die Isotis kiest. Recent heeft Isotis het Amerikaanse bedrijf Gensci Orthobiologics overgenomen. Het is nu hard op weg om echt een bedrijf te worden.''