Kankerbeschermend molecuul activeert zijn eigen uitschakeling

Een eiwit hsp90 dat kankercellen beschermt tegen de dodende werking van chemotherapie verandert ook de structuur van het experimentele kankermedicijn 17-AAG. Dat blijkt een zelfmoordactie te zijn: het van vorm veranderde 17-AAG schakelt hsp90 uit, waardoor chemotherapie meer effect kan hebben (Nature, 25 sept). Het eiwit hsp90 (heat shock protein 90) helpt kankercellen om te overleven binnen de ruwe omgeving van een kankergezwel. Er heerst daar vaak zuurstofgebrek, de temperatuur is wat te hoog, er zijn ontstekingsreacties aan de gang en er komen schadelijke stoffen vrij uit stervende cellen. Heat shock proteins zijn een klasse eiwitten die cellen beschermen tegen stress. Ze zijn ooit ondekt bij fruitvliegjes die aan hoge temperaturen werden blootgesteld. Nummer 90 in de serie is vooral in kankercellen actief.

Een molecuul dat hsp90 stillegt zou dus een heel goed medicijn tegen kanker kunnen zijn, zeker in combinatie met andere chemotherapie. Want tijdens een chemotherapiekuur vliegt de hsp90-concentratie in de kankercellen omhoog, waardoor de cellen beter bestand zijn tegen de chemicaliën die kankercellen moeten doden.

Kankeronderzoekers hebben lang gedacht dat een hsp90-blokkerend molecuul nooit een goed kankermedicijn zou zijn, omdat hsp90 niet alleen in kankercellen, maar ook in alle andere lichaamscellen aanwezig is. Een molecuul dat hsp90 blokkeert zou daardoor ernstige bijwerkingen in de rest van het lichaam kunnen veroorzaken.

Toen er een hsp90-blokkerend molecuul beschikbaar kwam (17-AAG) werd dat toch uitgeprobeerd bij proefdieren en zelfs bij een kleine groep kankerpatiënten. 17-AAG bleek verrassend effectief, terwijl de verwachte bijwerkingen vrijwel uitbleven. Het molecuul werkte veel effectiever dan op grond van reageerbuisproeven was verwacht.

Het geheim schuilt in de moleculen waarmee hsp90 zich in de kankercel omringt. Kennelijk bindt hsp90 in stressvolle omstandigheden aan andere eiwitten om echt aan het werk te gaan. Het hsp90-complex dat daardoor ontstaat ondersteunt eiwitten die in hun werking worden bedreigd. Zulke eiwitten zijn goed bekend en heten chaperonnes. Het hsp-chaperonne-complex blijkt een voor zichzelf fatale eigenschap te hebben: het katalyseert de omzetting van een platte structuur van het experimentele medicijn 17-AAG in een opgeklapte vorm. En die opgeklapte vorm verstoort de chaperonnerende werking van hsp90 veel beter dan de platte structuur. 17-AAG bindt hondermaal beter aan het hsp90-chaperonne-complex dan aan `kaal'hsp90. Onderzoekers van Conforma Therapeutics Corporation in San Diego ontdekten dat in de reageerbuis vooral de platte structuur actief is. Gelukkig waren de onderzoekers eigenwijs en hadden ze 17-AAG en de poging om hsp90 te blokkeren niet meteen afgeschreven nadat duidelijk was hsp90 niet alleen in kankercellen maar in alle lichaamscellen voorkomt. Een bekend adagium in het kankermedicijnonderzoek is dat er moet worden gezocht naar het blokkeren van moleculen of reacties die alleen in kankercellen voorkomen en niet in gezonde cellen. Daar moet nu een voorwaarde aan worden toegevoegd: het is ook belangrijk om te weten waar moleculen in een kankercel aan zijn gebonden.