Evolutie, malaria en toxoplasmose

De evolutie bewandelt wonderlijke wegen. Neem de malariaparasiet, Plasmodium. Een vroege voorouder van deze eencellige killer heeft eens een algje opgeslokt en getemd tot intra-cellulair hulpje. Dat algje had op zijn beurt al een bacterie in dienst genomen om zonlicht in nuttige energie om te zetten. Door deze evolutionaire voorgeschiedenis bevat Plasmodium nu een organel, de apicoplast, dat nog een beetje lijkt op die voorouderbacterie. Het gevolg is dat de aanmaak en functie van de apicoplast geremd kunnen worden door sommige antibacteriële antibiotica. Kennis van deze wonderlijke voorgeschiedenis leidt zo tot nieuwe geneesmiddelen tegen malaria.

Mijn belangstelling voor die malaria-apicoplast begon 20 jaar geleden, toen Prosper Overdulve, Peter Weijers en ik een klein circulair DNA isoleerden uit een andere eencellige parasiet, Toxoplasma, die verwant is aan Plasmodium. Als staflid van de veterinaire pathologie in Utrecht had Overdulve ontdekt dat de kat een belangrijke gastheer is van Toxoplasma. Twee van mijn familieleden hebben dat aan den lijve ondervonden, want ik leef tussen kattengekken. Er kan geen wildvreemde kat te water gaan, of er is wel een zoon die het beest redt. Een vertringelde kat, die aan komt lopen, wordt liefderijk verzorgd.

Zulke zielige katten hebben nogal eens een acute toxoplasmose en die is besmettelijk. Iedereen weet dat toxoplasmose een bedreiging vormt voor het ongeboren kind, omdat de parasiet de placenta passeert en zich nestelt in de hersenen van het kind. Minder bekend is dat ook jonge volwassenen behoorlijk ziek kunnen worden. De forse klierzwellingen die daarbij horen lijken op lymfklierkanker. De paniek die dan uitbreekt bedaart pas als de patholoog toxoplasmaparasieten in de lymfklier vindt.

Toen Overdulve bij mij aan kwam zetten, had hij tijdelijk genoeg van zieke katten en hij wilde met DNA leren werken. Ik had ervaring met het DNA dat in onze mitochondriën zit, de intra-cellulaire energiecentrales die de verbranding van voedingsstoffen koppelen aan de productie van energie voor cellulair werk. Onze mitochondriën bevatten kleine DNA-cirkels, die makkelijk te isoleren zijn, en het leek mij daarom wel aardig om te zien of de mitochondriën van Toxoplasma ook zulke cirkels bevatten.

Al vrij snel vonden we mooie DNA-cirkels in Toxoplasma-extracten, maar die cirkels hadden de eigenaardige eigenschap dat ze meer leken op DNA-cirkels uit chloroplasten dan mitochondriën. Chloroplasten zijn cel organellen, die de fotosynthese doen. Ze zitten in planten en algen, maar niet in parasieten, zoals Toxoplasma, die uit de zon blijven. We bleven dus steken bij onze oorspronkelijke hypothese dat de geïsoleerde DNA-cirkels uit de Toxoplasmamitochondriën afkomstig zouden zijn.

Een paar jaar later vond een Engelse groep net zulke DNA-cirkels in de malariaparasiet, Plasmodium, als wij in Toxoplasma hadden gevonden. Inmiddels was het makkelijker geworden om de sequentie van lange stukken DNA te bepalen en dat is wat de Engelsen deden. Tot hun verbazing vonden zij geen mitochondriale genen in hun cirkels, maar chloroplastgenen. Uiteindelijk bleek dat de cirkels afkomstig waren uit een gedegenereerde chloroplast, apicoplast gedoopt, omdat Toxoplasma en Plasmodium tot de familie van de apicomplexa behoren.

Tot fotosynthese is de apicoplast niet meer in staat, maar het bevat nog wel een karakteristiek chloroplast genetisch systeem met DNA en de machinerie om eiwitten te maken. Dat genetische systeem heeft een bacteriële oorsprong en het is daarom gevoelig voor antibiotica, die de bacteriële eiwitsynthese remmen en die geen effect hebben op de eiwitsynthese in onze cellen.

Een belangrijke taak van de apicoplast is de aanmaak van vetachtige stoffen voor de membranen van Plasmodium en Toxoplasma. De enzymen die dat werkje uitvoeren blijken ook nog bacteriële eigenschappen te hebben en soms sterk te verschillen van de enzymen die hetzelfde werk opknappen in onze cellen. Vandaar dat het mogelijk is om de vetaanmaak in Plasmodium te blokkeren met een aantal antibiotica, die ook de bacteriële vetsynthese platleggen.

Een interessant voorbeeld is fosfidomycine. Dit antibioticum is al meer dan 20 jaar geleden geïsoleerd in Japan en het is een tijd gebruikt tegen urineweginfecties bij de mens. De bacteriën werden echter vrij snel resistent en het middel raakte in onbruik. Malariaparasieten blijken zeer gevoelig voor fosfidomycine, maar het is moeilijk om de parasieten volledig uit te roeien in geïnfecteerde muizen of mensen. Uitstekende resultaten zijn echter recent verkregen met een combinatie van fosfidomycine, dat de vetaanmaak remt, en clindamycine, dat de eiwitsynthese in de apicoplast remt. Het duurt een tijd voor clindamycine de aanmaak van apicoplasteiwit voldoende heeft geremd om Plasmodium in moeilijkheden te brengen. Bij een acute tropische malaria kan de patiënt dan al dood zijn. Combinatie van het snelwerkende fosfidomycine met het langzaam werkende clindamycine lijkt nu echter een veelbelovende aanpak voor Plasmodiuminfecties.

Nu eenmaal bekend is dat Plasmodium en Toxoplasma een alg-relict bevatten, speuren biochemici naar andere plantachtige eiwitten, die als doelwit voor malariabestrijding te gebruiken zijn. Omdat de volledige DNA-sequentie van Plasmodium bepaald is, kun je die potentiële doelen zoeken in de computeruitdraai van het Plasmodiumgenoom. Onder de plantachtige eiwitten van Toxoplasma zijn er die het doelwit zijn van onkruidverdelgers. Wellicht worden malariapatiënten in de toekomst dus nog eens met herbiciden behandeld.

Hoe weten biologen dat eigenlijk van die endosymbiose? Alg neemt bacterie in dienst, parasiet gebruikt opgenomen alg als hulpje? Het zijn de genen, die ons die informatie leveren. Een genenpaspoort is niet alleen nuttig om individuen te onderscheiden, maar ook om verwantschappen te ontrafelen. DNA-analyse laat zien dat het de zoon van de slager was, die de oude weduwe vermoordde, niet de zoon van de bakker.

Zo ook geeft DNA-analyse precieze informatie over de mate van verwantschap tussen organismen en waar genen vandaan zijn gekomen. Het DNA in de apicoplast van Plasmodium bevat een serie genen, die nauw verwant zijn aan de genen van de chloroplasten van planten en algen. Op hun beurt zijn die chloroplastgenen weer verwant aan de genen van cyanobacteriën, de simpelste organismen op aarde, die in staat zijn om zonlicht voor energieproductie te gebruiken.

DNA-analyse laat ook zien dat sommige eencellige parasieten eens chloroplasten hebben gehad, maar deze later weer verloren hebben. Recent hebben Paul Michels en Fred Opperdoes bijvoorbeeld gevonden dat Afrikaanse trypanosomen, de verwekker van slaapziekte bij de mens, nog plantachtige genen in hun genoom hebben, terwijl zij geen apicoplast of ander alg-relict bevatten. Kennelijk zat er in een vroege voorouder van de trypanosoom ook een gedomesticeerde alg, waarvan een deel van de genen terecht is gekomen in de kern van de trypanosoom, waarna de gedegenereerde alg als organel verloren is gegaan.

De moraal van dit verhaal is niet alleen dat DNA-analyse nieuwe perspectieven heeft geopend voor de therapie van malaria en toxoplasmose, maar ook dat de evolutie grote stappen kan maken. De kleine stapjes waren evident uit de landbouw meer melk per koe, meer kleur in de petunia's , maar de grote stappen bleven altijd wat speculatief, omdat ze zeldzaam zijn. DNA-analyse heeft het inzicht in die grote stappen sterk vergroot. Niet alleen de verdubbeling van genomen is regelmatig voorgekomen in de evolutie, maar er heeft ook op verbluffende schaal uitwisseling tussen genomen plaatsgevonden, waardoor het ontstaan van nieuwe organismen enorm is versneld. De vraag of 4 miljard jaar niet wat kort is voor het ontstaan van zo'n superieur organisme als een NRC-lezer, is daarmee voor de hedendaagse biologie in principe beantwoord.