Aspirine in je haar

Smeer aspirinezalf in je haar om kanker te voorkomen. Het lijkt een advies van kwakzalvers, maar het Nederlands Kanker Instituut gaat het proberen bij patiënten die lijden aan de zeldzame kanker cylindromatosis.

Een zeldzame tumor van haarzakjes en zweetcellen, gevolg van een genfout, ontstaat door een verstoorde balans tussen celbehoud en celdood. De ontrafeling van het mechanisme door onderzoekers van het Nederland Kanker Instituut (NKI) krijgt een ongewoon snelle praktische toepassing: een proef of aspirine er in slaagt de balans weer in evenwicht te krijgen bij patiënten met cylindromatosis (Nature, 14 aug).

Cylindromatosis is een zeldzame tumor van haarzakjes- en zweetkliercellen. De tumortjes lijken, als ze nog klein zijn, onder de microscoop net cilindertjes of paddestoeltjes. De ziekte is zeldzaam. In Nederland zijn nog geen honderd patiënten bekend in een zevental families. De tumor ontstaat door een fout (of het ontbreken van een stuk) in het gen CYLD, in 2000 geïdentificeerd en liggend op chromosoom 16. De ziekte erft dominant over, wat betekent dat de helft van de kinderen van een patiënt de tumor krijgt. Cylindromatosis komt na het twintigste, vaak pas na het dertigste levensjaar tot uiting, zodat veel patiënten al kinderen hebben voordat ze weten dat ze de erfelijke aanleg voor de tumor hebben. De vondst van het gen en de ziekteveroorzakende genafwijkingen in 2000 betekende dat kinderen van patiënten zich voortaan kunnen laten testen op dragerschap voordat ze zelf kinderen nemen.

Worden de kleine tumoren niet weggehaald, dan groeien uiteindelijk grote gezwellen op het hoofd en in de nek. De oncologisch chirurg kan de tumoren echter verwijderen als ze nog klein zijn, en de tumoren zaaien niet snel uit. Erg levensbedreigend is cylindromatosis niet. ``Maar wel erg belastend. Het is bekend dat patiënten kokend water over hun hoofd hebben gegooid om van de jeuk en pijn af te zijn'', zegt prof.dr. René Bernards, onderzoeksleider van de groep van de vier NKI-onderzoekers die ontrafelden hoe de genfout bij de cylindromatosispatiënten tot gevolg heeft dat te weinig cellen de geprogrammeerde celdood sterven.

Geprogrammeerde celdood is een belangrijk mechanisme om cellen waar een steekje aan los is te verwijderen. In kankercellen is de route die naar celdood leidt vaak uitgeschakeld, waardoor ze ongestoord blijven delen. In een mensenlichaam verdwijnen dagelijks miljoenen cellen door apoptose. De onderdelen worden gerecycled om opnieuw binnen het lichaam te worden gebruikt.

kopie

Patiënten met cylindromatosis hebben een defect CYLD-gen van een van hun ouders geërfd. Dat defecte gen zit in alle lichaamscellen, maar daar zit ook een kopie in die van de gezonde ouder is geërfd. Een cylindromatose-tumor ontstaat alleen in cellen waarin beide kopieën van het CYLD niet meer werken. De goede kopie van CYLD gaat soms bij een celdeling later in het leven verloren.

Bernards: ``Dat is een algemeen principe bij dominant overervende genen die kanker veroorzaken. In de kankercellen zijn steeds beide kopieën van het gen onwerkzaam.'' De NKI-onderzoekers ontdekten dat cellen met twee niet-werkende kopieën van het CYLD-gen de geprogrammeerde celdood niet meer zo goed ondergaan. De geprogrammeerde celdood staat onder invloed van verschillende regelmechanismen. Eén van die regelmechanismen verloopt via activering van het eiwit NF-B. Dat eiwit remt de celdood als het wordt geactiveerd, maar meestal ligt het inactief in het celvocht. Het blijft inactief tot het door een conglomeraat van eiwitten, het IKK-complex, wordt geactiveerd. Aan één van de onderdelen van het IKK-complex is ook het CYLD-eiwit gebonden.

NF-B raakt geactiveerd (en remt dan de celdood) als het eiwit TRAF2 aan het IKK-complex bindt. TRAF2 activeert alleen als er staartjes met een aantal ubiquitine-eiwitjes aan het eiwit bungelen. In reactie op binding van geübiquitineerd TRAF2 activeert het IKK-complex het NF-B. Dat reist naar de celkern en activeert daar genen die de apoptose vertragen. Bernards, over de rol van CYLD in dit proces: ``Zodra er een activerend, geübiquitineerd TRAF2 arriveert bij het IKK-complex, gaat CYLD de ubiquitine ervan afknippen. CYLD zorgt ervoor dat TRAF2 maar kort werkt, in een puls. En de apoptose wordt dus ook maar kort geremd, zolang CYLD aanwezig is.'' In cellen zonder CYLD ontbreekt de de-activerende stap en gaan te weinig cellen geprogrammeerd dood. Daardoor overleven cellen die ongeremd delen en kanker veroorzaken.

De vondst van dit mechanisme heeft directe gevolgen voor de patiënten. Een hoge dosis aspirine, zo was al bekend, remt namelijk ook het IKK-complex. Als CYLD ontbreekt kan aspirine dus de ongebreidelde activering van NF-B temperen. Bernards: ``In september begint hier een pilot-onderzoek. Het protocol is al goedgekeurd door de medisch-ethische commissie. Patiënten krijgen een aspirinezalf op de aangedane plekken gesmeerd. We hopen dat de tumortjes daardoor krimpen. Aspirine wordt goed door de huid opgenomen en als je het lokaal toepast kan het ook in een veel hogere dosering worden gegeven dan bij pijnstilling.''

zeldzame tumoren

Er zijn meer toepassingen denkbaar. Bernards: ``De helft van de kinderen van een cylindromatosepatiënt erft het foute gen en krijgt later de ziekte. Er is nu een test waarmee die toekomstige patiënten al vroeg kunnen worden opgespoord. Wellicht voorkomt aspirine dat zij ziek worden. En we gaan kijken of CYLD ook gemuteerd is in andere tumoren. We hebben al vaker gezien dat een gen dat tamelijk zeldzame tumoren veroorzaakt ook in andere, veel vaker voorkomende tumoren toch een rol speelt. Veel chemotherapie zorgt ervoor dat kankercellen de geprogrammeerde celdood sterven. Als dat proces in bepaalde tumoren wordt gefrustreerd doordat CYLD ontbreekt, dan kunnen we het effect van de therapie misschien verhogen door samen met de chemotherapie aspirine te geven. Maar dat is toekomstmuziek.''

De publicatie van Bernards en zijn groep verschijnt in Nature samen met twee artikelen van andere onderzoekgroepen. Onafhankelijk van elkaar vonden ze de rol die CYLD speelt bij het ontstaan van cylindromatosis. In een begeleidend nieuwsartikel krijgt Bernards' groep de meeste eer.

Bernards is de eerste om te erkennen dat het Nature-artikel het gevolg is van een gelukkige greep. Hij gebruikte het CYLD-gen om te bewijzen dat de door zijn groep ontwikkelde siRNA-techniek ook echt geschikt is om moleculaire ziektemechanismen te ontrafelen. SiRNA's (smalle interfering RNA's) zijn hét middel om afzonderlijke genen in levende cellen selectief uit te schakelen. Tot nu toe kon dat alleen in (genetische veranderde) knock-outmuizen, maar het maken en opkweken van zo'n muis is een tijdrovende en kostbare zaak. Het was onbegonnen werk om voor ieder van de 30.000 menselijke genen een eigen knock-outmuis te maken.

Thijn Brummelkamp, Bernards en Reuven Agami publiceerden vorig jaar (Science, 19 april 2002) hun pSUPER-vector waarmee de siRNA's snel en effectief in levende cellen kunnen worden geplaatst om een gen uit te schakelen. En inmiddels hebben ze al een bibliotheek van celkweken met 8.000 verschillende uitgeschakelde genen. Bernards: ``Na die Science-publicatie stonden alle grote farmaceuten hier op de stoep. In de gesprekken die je dan hebt wordt al snel om een proof of principle gevraagd. Wij kozen voor genen die coderen voor eiwitten die ubiquitine afknippen. Zo kwamen we op CYLD. We hebben laten zien dat ons pSUPER-systeem met siRNA's in staat is om een ziektemechanisme te ontrafelen en het mooie is dat het ook nog een Nature-publicatie oplevert.'' Bernards onderhandelde deze week in de VS met een aantal farmaceutische industrieën over samenwerking en onderzoekscontracten.