HUNTINGTON HOUDT OOK VERBAND MET BLOKKADE VAN GROEIFACTOR

Mensen met de ziekte van Huntington hebben een mutatie in het gen voor het eiwit huntingtine. In zijn ziekmakende vorm ontregelt huntingtine een deel van de hersenen, onder meer doordat allerlei belangrijke eiwitten eraan blijven plakken. Het gemuteerde eiwit verhindert echter ook de vorming van een groeifactor die nodig is om de getroffen hersencellen in stand te houden. Dat komt doordat er één eiwit is dat juist aan huntingtine moet blijven plakken, maar dit niet doet. Dit eiwit dringt de celkern binnen en blokkeert er het gen voor de groeifactor (Nature genetics, online 27 juli).

De meeste patiënten met de ziekte van Huntington zijn tussen 40 en 60 jaar als de ziekte toeslaat in een deel van de hersenen dat striatum heet. De aanleg voor de ziekte hebben zij echter hun hele leven al, want Huntington is een dominant overervende aandoening. Wie één exemplaar van de mutatie heeft meegekregen, krijgt de ziekte. De kinderen van een patiënt hebben daardoor 50 procent kans om de ziekte ook te krijgen, maar zijn meestal al geboren tegen de tijd dat een van de ouders Huntington blijkt te hebben. De ziekte ontstaat vrij plotseling: de patiënt krijgt steeds erger wordende psychiatrische problemen, dementie en chorea: snelle spiercontracties op wisselende plaatsen in de ledematen of romp. Een therapie is er vooralsnog niet en de patiënten overlijden na een aantal jaren.

Naar therapieën wordt gezocht door op moleculair niveau de veranderingen te onderzoeken die de mutatie in het striatum teweeg brengt. Daarbij wordt gebruik gemaakt van muizen waarin kunstmatig het gemuteerde gen is ingebracht of het normale gen is verwijderd. Bij deze dieren zijn cellen uit het striatum gehaald en opgekweekt.

In zo'n celkweek stuitten Milanese onderzoekers drie jaar geleden op het gen voor de groeifactor BDNF (brain derived neurotrophic factor). BDNF is nodig voor het in stand houden van de striatumcellen, maar bleek in aanwezigheid van gemuteerd huntingtine niet te functioneren. De Italianen ontdekten dat dit kwam doordat de promotor van het gen, het deel dat bepaalt of het gen al dan niet wordt afgelezen, niet werkte. Met hulp van collega's uit Canada en Finland hebben zij nu ontdekt dat normaal huntingtine in het cytoplasma van striatumcellen een klein eiwit, REST/NRSF genaamd, bindt. Daardoor wordt voorkomen dat REST/NRSF in de celkern binnendringt. Als de cellen gemuteerd huntingtine bevatten blijft dit eiwitje vrij in het cytoplasma rondzwemmen en kan het ook de celkern in. Daar blokkeert het de activering van een aantal genen, waaronder dat voor BDNF.

De onderzoekers denken dan ook dat medicijnen die kunnen voorkomen dat REST/NRSF de celkern binnendringt van belang zijn voor een toekomstige therapie van de ziekte van Huntington.