AFWIJKEND RITSEIWIT MAAKT MANNETJESMUIZEN STERIEL

Een defect in het gen voor het eiwit Fkbp6 maakt mannetjesmuizen onvruchtbaar. Dit genetisch defect zou in een aantal gevallen een verklaring kunnen zijn voor onvruchtbaarheid bij mannen. Daarvan is sprake bij ongeveer eenderde van de ongewenst kinderloze paren. In proeven bij muizen verstoort de genfout de normale aanmaak van spermacellen. De zaadvloeistof bevat dan geen zaadcellen. Het eiwit Fkbp6 speelt een belangrijke rol bij de meiose of reductiedeling: een essentiële stap in de vorming van geslachtscellen. (Science, 23 mei).

De vorming van zaadcellen (spermatogenese) vindt plaats in de wanden van een kluwen van uiterst dunne buisjes in de zaadbal. Daarin bevinden zich voorlopercellen (spermatogonia). Die bevatten als elke normale lichaamscel twee exemplaren van elk chromosoom, het zijn diploïde cellen. Spermatogonia delen actief waarbij de eveneens diploïde primaire spermatocyten ontstaan. Deze ondergaan een reductiedeling. Dat is een tweetraps proces waarbij eerst de chromosoomparen worden gescheiden. De dochtercellen, de secundaire spermatocyten, bevatten dan van elk chromosoom slechts één exemplaar. Deze cellen delen opnieuw tot spermatiden die op hun beurt uitrijpen tot normale zaadcellen, die via de holte van het testisbuisje naar de bijbal worden gevoerd en daar stand-by blijven. Normaal gesproken worden op deze manier dagelijks tientallen miljoenen zaadcellen gevormd.

Ontbreekt normaal Fkbp6, dan gaat de meiose de mist in. Dat ontdekte een vanuit Wenen geleide internationale onderzoeksgroep met vestigingen in de VS, Japan en Canada. Het probleem manifesteert zich bij de vorming van de secundaire spermatocyten. Om ze netjes over beide secundaire spermatocyten te kunnen verdelen, gaan gelijke chromosomen in de primaire spermatocyt naast elkaar liggen: chromosoom 1 naast het andere chromosoom 1, 2 naast 2, etc. Daarbij zorgen de eiwitten van het zogeheten synaptonemale complex ervoor dat ze naast elkaar blijven liggen. Fkbp6 is daar één van.

Het synaptonemale complex wordt wel vergeleken met een ritssluiting, die opengaat om de chromosoomparen te scheiden als de secundaire spermatocyten ontstaan. De onderzoekers kweekten muizen die het gen voor Fkbp6 missen. De mannetjes – die verder normaal gezond waren – bleken steriel te zijn, de vrouwtjes niet. Bij microscopisch onderzoek van de testes bleek dat bij de mutanten geen ordelijke rangschikking van de chromosoomparen plaatsvindt, zodat de reductiedeling in dat stadium stokt. De chromosomen liggen door elkaar in een compacte klont. In die klonten worden wel chromosoomparen gevonden, maar die bestaan uit verschillende chromosomen. Sommige X-chromosomen hadden bovendien lussen gevormd waardoor het leek alsof zij met zichzelf een paar vormden. Ook traden veel chromosoombreuken op, wat werd afgeleid uit de plots toenemende activiteit van een enzym dat dergelijke breuken heelt.

Op de intrigerende vraag waarom dit alleen bij mannetjes gebeurt, hebben de onderzoekers geen direct antwoord. Mogelijk speelt Fkbp6 een ondergeschikte rol bij de vorming van eicellen of bestaan er seksegebonden verschillen in de synaptonemale complexen.