EEN DERDE VAN ALLE DARMKANKERS HEBBEN GEMUTEERDE KINASEN

Een vergelijking van 130 genen in endeldarmtumoren met dezelfde genen in gezond darmweefsel heeft bij 14 genen mutaties opgeleverd die alleen in het tumorweefsel aanwezig zijn. Daarmee is in één klap het aantal genen dat mogelijk darmkanker veroorzaakt meer dan verdubbeld. De tumorveroorzakende genen die nu zijn gevonden spelen mogelijk een rol bij 30% van alle darmkankerpatiënten.

De 130 genen waarin de Amerikaanse onderzoekers nu mutaties zochten behoren allemaal tot het zogeheten tyrosinekinoom. Dat is een verzamelnaam voor alle genen die coderen voor de tyrosinekinasen: enzymen die een centrale rol spelen bij de regulatie van celdeling en celontwikkeling (Science, 9 mei).

De tyrosinekinasen vormen een familie van belangrijke enzymen. Ze liggen in eiwitcomplexen aan de binnenzijde van sommige receptoren in de celmembraan en verwerken de signalen die de receptoren van buitenaf opvangen. Ze spelen een cruciale rol bij de celdifferentiatie, de celdeling, geprogrammeerde celdood (apoptose) en de bewegingen van cellen.

Mutaties in een gen voor een tyrosinekinase leiden tot verstoring van deze processen. Dat kan onder andere uitdraaien op het ontstaan van kanker.

De onderzoekers stonden onder leiding van de vooraanstaande kankergeneticus Bert Vogelstein van het Howard Hughes Medical Center in Baltimore. Vogelsteins groep heeft eerder, door jaren vergend onderzoek een aantal genen opgespoord die na mutatie colonkanker veroorzaken. Vogelstein staat aan de wieg van de gedachte dat achtereenvolgende mutaties in verschillende genen tot darmpoliepen leiden die daarna tot kanker en uiteindelijk tot uitgezaaide kanker leiden.

In het genoomtijdperk heeft zijn groep nu 90 tyrosinekinasegenen en een kleine 40 verwante genen onderzocht, uit 35 verschillende celkweken van colorectale kankercellen. In 14 van deze genen vonden zij tumorspecifieke mutaties. Geen van deze mutaties werd in gezond darmweefsel aangetroffen.

De onderzoekers weten nog niet wat precies het effect van de mutaties op het functioneren van de tyrosinekinasefamilie is. Wel viel hun op dat de meeste mutaties voorkwamen in een deel van het gen dat codeert voor een in het enzym ingebouwde rem. Deze zorgt ervoor dat de enzymactiviteit verdwijnt, zodra deze niet meer nodig is. Zonder deze rem blijven de tyrosinekinasen actief, waardoor een cel bijvoorbeeld voortdurend kan gaan delen. Een groot deel van de gevonden mutaties was niet eerder met het ontstaan van kanker in verband gebracht. Het onderzoek moet het mogelijk maken om patiënten met maatwerk te behandelen, door de therapie te richten op de specifieke mutatie die bij de patiënt is aangetroffen.