Ècht coronavirus

Sars wordt uitsluitend veroorzaakt door een coronavirus. Andere virussen spelen geen rol. Een overzicht van het laatste sars-nieuws.

Aanhoudende geruchten dat sars tóch niet door het nieuwe, bij sars-patiënten gevonden coronavirus wordt veroorzaakt, of dat er een co-infectie met een ander virus of met een bacterie nodig is, kunnen voorgoed de prullenbak in. Dat is bewezen door te voldoen aan de zes klassieke criteria die in 1937 voor virussen zijn geformuleerd op basis van eerdere ideeën van Robert Koch (1843-1910). Het coronavirus is uit patiënten geïsoleerd, het is vermenigvuldigd in celkweken, het materiaal dat daar vanaf kwam is gefiltreerd over een filter waar bacteriën niet doorheen kunnen, maar virussen wel en is dan nog infectieus. Dat zijn de eerste drie criteria waar half maart al aan voldaan was. Virologen van de Erasmusuniversiteit in Rotterdam voldeden met een publicatie deze week aan de laatste drie criteria. Zij hebben java-aapjes met sars besmet. Die dieren kregen dezelfde ziekteverschijnselen als mensen met sars. Uit de apen is opnieuw het virus geïsoleerd (en geen van de andere verdachte virussen of bacteriën). En ze hebben aangetoond dat de dieren een afweerreactie tegen het nieuwe coronavirus hebben ontwikkeld (Nature, 15 mei).

Na dit bewijs kan de ziekte goed worden gedefinieerd. En mensen die geneesmiddelen en vaccins tegen sars willen ontwikkelen, weten nu zeker dat ze een coronavirusinfectie moeten bestrijden, schrijven de Rotterdamse onderzoekers onder leiding van prof.dr. Ab Osterhaus in Nature.

Twee dagen nadat ze met het sars-coronavirus waren besmet werden de dieren zelf besmettelijk. Ze verspreidden virus uit hun neus en keel. Een dag later werden ze hangerig en ziek. Weer een dag later (dag 4 na de besmetting) werd één van beide dieren kortademig.

Zes dagen na de besmetting werden de aapjes gedood en begon een uitgebreide autopsie. Beide dieren hadden op dat moment al longontsteking, maar van verschillende ernst. Osterhaus: ``Die was niet beperkt tot de longblaasjes, maar zat ook in het achterliggende weefsel.'' De buitenste cellagen in de holten van de longblaasjes en luchtwegen van het ernstig zieke dier waren ernstig aangetast. Veel cellen waren geveld door het virus dat zich er had vermenigvuldigd. Zulke schade leidt tot vochtlekkage in de longen. Aantasting van de cellagen in de longblaasjes en vocht in de longen vermindert de gasuitwisselingscapaciteit van de longen. Deze directe schade die door het virus wordt aangericht kan tot fataal zuurstofgebrek en dus tot de dood leiden. De longblaasjes van de java-aapjes waren gevuld met eiwitrijke vloeistof waarin ook veel cellen van het afweersysteem zaten. Ook waren er cellen met veel celkernen aanwezig. Die cellen (syncytia) ontstaan doordat enzymen van het virus cellen van de gastheer kennelijk tot celfusie aanzetten. Soms ontstaan hierdoor ook reuzencellen. ``Die schade is ononderscheidbaar van wat autopsie in de longen van overleden mensen met sars gezien is'', schrijven de Erasmus-onderzoekers. Maar de apen zijn voortijdig gedood en zijn niet aan sars gestorven.

De longen van de apen lijken op die van sars-patiënten die snel (binnen tien dagen) sterven: de eerste fase van de ziekte. Dat blijkt een overzicht van autopsieresultaten dat deze week werd gepubliceerd door de pathologen en virologen van Hong Kong University en een aantal ziekenhuizen in Hongkong (The Lancet, online 16 mei).

Bij patiënten die langer ziek zijn en soms na een verblijf van twee of drie weken op de intensive care toch nog sterven is vaak de afweerreactie tegen de dode virussen en cellen uit de hand gelopen. Primair veroorzaakt een virusinfectie schade door de dode cellen, de eerste fase. Daarna volgt een opruimingsreactie van het lichaam. Er komt een stroom van afweercellen op gang die het dode materiaal moet opruimen. Die worden geactiveerd door een ontstekingsreactie. Die kan zo hevig zijn dat hij niet beperkt blijft tot de plaats waar de schade bestaat. Bij een longontsteking kan hij zich uitbreiden door het hele lichaam. Een storm van afweercellen woedt dan in het lichaam. Bij een longontstekingpatiënt veroorzaakt dat ARDS, het adult respiratory distress syndrome. Dan worden ook alle andere organen aangetast door de afweerreactie. Osterhaus: ``Vandaar dat de patiënten allemaal corticosteroïden krijgen. Dat zijn medicijnen die het afweersysteem onderdrukken. Dat is contra-intuïtief, want bij een virusinfectie zou je de afweer niet moeten onderdrukken. De steroïden zijn echter bedoeld om het doorschieten van de afweer te voorkomen.''

De dood door een acute virusziekte wordt vaker veroorzaakt door zo'n doorgeschoten afweersysteem. Tijdens de autopsie wordt bij iedere virusziekte weer een andere combinatie van het enorme arsenaal van afweercellen aangetroffen. Hoe die afweerreactie ontstaat en zich ontwikkelt is grotendeels onbekend. Pas sinds kort kunnen onderzoekers daar grip op krijgen, door in korte opeenvolgende stadia van de zich ontwikkelende ziekte met een DNA-chip te meten welke genen actief zijn. Daaruit is af te leiden in welke volgorde de componenten van het afweersysteem worden geactiveerd. Osterhaus: ``Als je die informatie hebt, kun je wellicht specifiek op één activeringsroute ingrijpen en een medicijn ontwikkelen.''

De sars-patiënten hebben vrijwel allemaal steroïden gehad en ook het antivirale medicijn ribavirine. Het is niet te zeggen welke invloed die medicijnen hebben gehad omdat er geen onderzoek heeft plaatsgevonden waarbij patiënten de medicijnen wel en en vergelijkbare patiënten het medicjn niet kregen. De artsen uit Hongkong zijn in hun Lancet-artikel voorzichtig positief over het gebruik van steroïden: ``Ze kunnen de cytokinerespons (een afweerreactie) veranderen en een fatale uitkomst verhinderen.'' Over ribavirine zijn ze veel negatiever: ``Bij patiënten die ribavirine kregen werd met PCR en elektronenmicroscopie nog steeds sars-coronavirus in de longen aangetoond.'' De speurtocht naar een goed werkend antiviraal medicijn tegen sars moet dus een hoge prioriteit hebben, schrijven de Hongkong-onderzoekers.

Het eiwitsplitsende enzym (een protease) dat het sars-virus kort na binnendringen in een gastheercel produceert is misschien een mooi doelwit voor zo'n medicijn. Dat protease splitst een lange eiwitketen van het virus in verschillende actieve enzymen. Is de werking van het protease geblokkeerd, dan ontstaat er geen nieuw virus. Onderzoekers uit Lübeck, Würzburg en Jena kenden de molecuulstructuur van het al lang bekende coronavirus dat bij mensen verkoudheid veroorzaakt. En ze beschikten over een een molecuul dat precies in het actieve centrum van een soortgelijk enzym van een verkoudheidveroorzakend rhinovirus past en de werking blokkeert. Het is een potentieel medicijn tegen verkoudheid. Toen de erfelijke code van het sars-coronavirus werd gepubliceerd (Science, 1 mei), hebben de Duitsers daarin als een razende het gen voor het protease opgezocht en de basenvolgorde `vertaald' naar een eiwitketen. Die leek genoeg op de eiwitketen van het protease uit het verkoudheid-coronavirus om de computer een model van het eiwit te laten uitrekenen. Snel pasten ze – alles geheel in het computergeheugen en op schermen bekeken – het potentiële medicijn in de holte van het sars-protease. Dat paste niet zo best. ``Maar het kan zo worden veranderd dat het een goed sars-medicijn zou zijn,'' schrijven ze in hun Science-publicatie (online, 13 mei).