De peddel en de porie

In twee voor Nature ongewoon lange artikelen laten onderzoekers van Rockefeller University in New York deze week zien hoe de eiwitten werken die in levende cellen verantwoordelijk zijn voor het doorgeven van elektrische signalen. Roderick MacKinnon en zijn collega's wisten na vijf jaar hard werken niet alleen de structuur van zo'n ionenkanaal te ontrafelen, maar ontdekten ook wat er allemaal precies gebeurt als zo'n kanaal zich opent of sluit en zo een zenuwcel in staat stelt om te vuren. De experimenten maken duidelijk dat de leerboeken herschreven moeten worden en vormen daarmee volgens een begeleidend commentaar ``een schitterend einde aan een vijftig jaar oud mysterie'' (Nature, 1 mei).

Sommige levende cellen zijn in staat om via elektrische signalen in korte

tijd en over grote afstand informatie met elkaar uit te wisselen. Vijftig jaar geleden ontdekten de Engelsen Andrew Huxley en Alan Hodgkin dat de cel tijdens het doorgeven van dergelijke signalen meer of minder doorlaatbaar wordt voor positief geladen ionen, met name die van kalium of natrium, en dat die doorlaatbaarheid afhangt van de elektrische spanning over het celmembraan. Inmiddels is duidelijk geworden dat de eiwitten die hierbij een rol spelen zich als een soort biotransistor gedragen. Onder invloed van een kleine verandering in membraanspanning `springen' ze open en laten een grote stroom door.

rangschikken

Hoe ze dat precies doen, hebben McKinnon en zijn collega's nu weten te ontrafelen. Eerst hebben ze uitgezocht wat de structuur is van de eiwitten die de positieve ionen doorlaten. Het grote probleem waar ze voor stonden was dat voor het bepalen van een eiwitstructuur (met behulp van röntgenstraling) kristallen zijn. Alleen door de eiwitmoleculen netjes te rangschikken kunnen de afzonderlijke posities van alle atomen in het molecuul worden vastgesteld. Maar welk ionenkanaal ze ook isoleerden, uit welk organisme dan ook, het liet zich niet in het strakke keurslijf van een kristal dwingen. Dat wees er al op dat dit soort eiwitten uiterst beweeglijk moest zijn en een heel losse structuur moest bezitten. De oplossing om het eiwit met behulp van andere, kleinere eiwitfragmenten `in de steigers' te zetten en in te klemmen werkte pas na veel vruchteloze pogingen met een ionenkanaal voor kaliumionen uit de bacterie Aeropyrum pernix.

Het eiwit bestaat uit vier identieke delen die samen een porie vormen. Elk afzonderlijk zijn deze weer opgebouwd uit zes lange eiwitspiralen, S1 tot en met S6. Twee daarvan vormen de wand van de porie en bepalen welk ion al dan niet doorgelaten wordt. Het vermoeden was dat de andere spiralen nodig waren om de spanning over het celmembraan te `meten'. Dat leek te worden bevestigd door de uitzonderlijke positie die met name de S4-keten innam. Deze steekt als een soort peddel aan de buitenkant van het eiwit het membraan in en bleek losjes verbonden met de rest van het eiwit. Dat verklaarde meteen de moeite die de onderzoekers hadden het eiwit te kristalliseren.

verrassing

Met een serie fraaie experimenten aan steeds op een ander aminozuur gelabelde eiwitten kon MacKinnon laten zien hoe deze S4-keten reageert op de spanning over het celmembraan. Zodra deze verandert, en bijvoorbeeld aan de buitenkant van de cel omslaat van positief naar negatief, schiet de positief geladen peddel dwars door het membraan naar buiten. Als gevolg daarvan worden de segmenten die de wand van de porie vormen uit elkaar getrokken, en opent de porie zich. De grootste verrassing was dat de peddel dwars dóór het membraan heen beweegt. Tot nu toe was aangenomen dat de werking van de ionenkanalen een volledig `interne' aangelegenheid was, met de S4-keten veilig opgeborgen in het eiwit.

Het nieuwe model laat beter dan zijn voorgangers zien hoe sommige gifstoffen of lokale verdovingsmiddelen in staat zijn de werking van deze ionenkanalen te verstoren. Het leek altijd al onwaarschijnlijk dat ze konden doordringen tot in het eiwit, nu blijkt dat ze hun werking kunnen uitoefenen via de buitenkant. Het enige dat nog opheldering behoeft is de vraag hoe de porie-structuur zelf verandert tijdens het openen of sluiten.