SNELLE VEROUDERING ONTSTAAT DOOR FOUT BIJ KNIPPEN VAN mRNA

Het verschil tussen een kort leven van 13 jaar en een normaal van ruim 75 wordt soms bepaald door één veranderd basepaar in de ruim 3 miljard basen waaruit de menselijke erfelijke code bestaat. Dat bleek toen twee groepen onderzoekers onafhankelijk van elkaar de genetische oorzaak van het zeer zeldzame verouderingsziekte Hutchinson-Gilford Progeria Syndroom (HGPS) ontdekten. Bij de patiëntjes is op positie 1824 in een gen op chromosoom 1 de base cytosine (C) vervangen door thymine (T). De onderzoeken resulteerden deze week in online publicaties van Science én Nature. Met zoveel aandacht voor een gen voor een zeldzame ziekte moet er wel iets speciaals aan de hand zijn.

Dat is in de eerste plaats dat de gevonden genmutatie in theorie niet tot een verandering in het eiwit mocht leiden. En dus ook niet tot ziekte. Een genmutatie hoeft in theorie niet tot een ander eiwit te leiden omdat de genetische code is gedegenereerd. Drie opeenvolgende basen in een gen coderen voor één van 20 aminozuren waaruit een eiwit is opgebouwd. Aangezien er vier verschillende basen (adenine (A), thymine (T), cytosine (C) en guanine (G)) op één positie in een gen kunnen zitten, zijn er 64 verschillende drietallen van basen denkbaar die voor 20 aminozuren moeten coderen. Vaak zijn er wel vier verschillende basevolgorden die voor hetzelfde aminozuur coderen. Door de genmutatie die Hutchinson-Gilford progeria syndroom (HGPS) veroorzaakt verandert een basedrietal GGC in GGT. Beide tripletten coderen voor het aminozuur glycine in het eiwit. Dat eiwit is trouwens lamine A. Het heeft een nog onbekende functie in het membraan dat celkernen omhult.

De onderzoekers ontdekten dat het fout gaat bij het messenger-RNA (mRNA). mRNA brengt de genetische informatie van het DNA in de celkern over naar de eiwitbouwplaats op het endoplasmatisch reticulum. Bijna alle mRNA wordt geknipt en geplakt om niet voor eiwit coderende delen van het gen (de introns) eruit te knippen voordat de eiwitsynthese begint. Het gen voor lamine A bevat 12 coderende delen (exons). De mutatie blijkt een knipplaats te introduceren voor het enzym dat de introns uit de mRNA-keten knipt. De mutatie ligt in het elfde exon, op 150 baseparen voor het einde van het exon. Die laatste 150 baseparen verdwijnen samen met het ernavolgende intron. Uiteindelijk ontstaat een eiwit dat 50 aminozuren te kort is en niet werkt.

HGPS is een dominante erfelijke ziekte. Maar de kinderen die het hebben planten zich niet voort. De ziekte ontstaat dus alleen door een nieuwe mutatie, ontstaan tijdens de geslachtscelvorming, of bij het ontstaan van het embryo. Het niet-functionerende lamine A heeft een funeste invloed op vorm en functie van het kernmembraan.

Patiëntjes met HGPS groeien traag. Ze worden niet langer dan een meter. Ze hebben een onvolgroeid gezicht met een kleine onderkaak, krijgen snel atherosclerose en andere vaatziekten, een oude huid, botafwijkingen die snel tot botbreuken leiden en ze zijn kalend. Gemiddeld worden ze 13 jaar oud. Toch is het geen normale veroudering waar de kinderen aan lijden. Dementie komt bijvoorbeeld niet voor onder de patiënten. Integendeel, ze zijn vaak erg slim.