MOLECULEN UIT BLOEDVAT BESCHERMEN LEVER TEGEN GIFSCHADE

De endotheelcellen, de binnenbekleding van onze bloedvaten, regelen de groei van de lever. Ook proberen endotheelcellen de lever na een vergiftiging of infectie te herstellen. Het voedende en herstellende mechanisme dat vanuit de bloedvatwand begint is nu grotendeels ontrafeld (Science, 7 febr).

Onderzoekers van het Amerikaanse biotechnologiebedrijf Genentech toonden aan dat de groeifactor VEGF-A, vooral via binding aan de receptor VEGFR-1 een regenererende werking op de lever heeft. Moleculen die de receptor VEGFR-1 stimuleren of die ontstaan na activering van VEGFR-1 zijn daarom geschikte kandidaatmedicijnen om fatale leverbeschadiging voorkomen. Het endotheel aan de binnenzijde van de bloedvaten produceert de groeifactor VEGF-A. Dat is een groeifactor die onontbeerlijk is voor de aanleg van bloedvaatjes, de angiogenese. Maar VEGF-A blijkt ook de aanmaak te stimuleren van groeifactoren die de echte levercellen (de hepatocyten en het steunweefsel) tot groei aanzetten. Muizen die VEGF-A kregen ingespoten hadden grotere levers.

Zoals gebruikelijk bij groeifactoren is VEGF-A onderdeel van een cascade van moleculaire gebeurtenissen. VEGF-A bindt aan twee receptoren (VEGFR-1 en VEGFR-2) die in het hele lichaam op lichaamscellen liggen en die verschillende moleculaire processen in gang zetten. De functie van VEGFR-1 was nog niet goed bekend. Die van VEGFR-2 wel. VEGFR-2 is van levensbelang tijdens de embryonale ontwikkeling. Muizenembryo's waarin het gen voor VEGFR-2 is uitgeschakeld krijgen geen `rijpe' bloedvaten en hebben nauwelijks een lever. Het volledig gebrek aan VEGFR-2 is niet met het leven verenigbaar.

VEGFR-2 is de receptor die de synthese van het humane groeifactor (HGF) stimuleert en vooral celgroei bevordert. En wel in het hele lichaam. VEGF- en VEGFR-2-stimulerende medicijnen zijn daarom onbruikbaar om leverschade te voorkomen, want ze veroorzaken bijwerkingen in de rest van het lichaam: lage bloeddruk, vochtophoping en overmatige bloedvatvorming.

De Genentech-onderzoekers ontrafelden de chemie van VEGFR-1. Zij beschadigden muizenlevers met het giftige tetrachloorkoolstof (CCl4). Als ze de muizen zowel voor als na de vergiftiging een stof gaven die VEGF-A uitschakelt, was de schade aanmerkelijk groter. Zo deden ze dat ook met moleculen uit de VEGFR-1- en VEGFR-2-cascade. De onderzoekers concluderen dat herstel van leverschade via de moleculaire VEGFR-1-cascade plaatselijker werkt dan via VEGFR-2. Genentech kan nu aan de slag om het ideale medicijn erbij te vinden en daarvoor bestaat een grote markt, vooral als ook alcoholschade kan worden gerepareerd.