Lang en slank

Veel eten, slank blijven en lang leven. Die benijdenswaardige eigenschappen combineren firko-muizen. De vetcellen van de dieren zijn ongevoelig gemaakt voor insuline.

FIRKO-muizen worden niet dik, zelfs niet als ze flink eten. Bovendien leven ze langer dan gewone muizen. De FIRKO's zijn genetisch zo gemanipuleerd dat de insulinereceptoren op hun vetcellen niet goed op insuline reageren. Daardoor nemen die vetcellen niet veel voedingsstoffen op. De insulinereceptoren op spiercellen en andere lichaamscellen van de FIRKO-muizen werken normaal, waardoor ze gewoon groeien en normaal bewegen.

De FIRKO-muizen met hun moeilijk toegankelijke vetcellen laten de hypothese wankelen die zegt dat alleen erg weinig eten tot een langer leven leidt. Bij alerlei proefdieren, van wormen tot apen, is onomstotelijk aangetoond dat dieren die weinig calorieën binnen krijgen langer leven. Het idee was dat verlaagde inname leidt tot een `slome' stofwisseling. Daardoor ontstaan veel minder zuurstofradicalen, die weliswaar onontbeerlijk zijn bij spijsverteringsreacties, maar die ook weefselschade en -verval en kanker kunnen veroorzaken en zo de levensduur verkorten.

Maar de FIRKO-muizen eten helemaal niet minder, hebben wellicht een verhoogde stofwisseling, omdat ze calorieën verbranden in plaats van als vet opslaan. Ze produceren, per gram lichaamsgewicht, waarschijnlijk net zoveel zuurstofradicalen als gewone muizen die dikker worden naarmate hun leeftijd vordert.

Het was al eerder gesuggereerd dat het geheim van een lang leven vooral schuilt in het slank blijven en niet in de karige calorie-inname. De FIRKO-muizen bevestigen dat. Muizen leven langer omdat ze minder vet rondzeulen – het is niet nodig om voortdurend te hongeren.

Dat is de populaire versie van de conclusie van het onderzoek van Matthias Blüher en Barbara en Ronald Kahn van Harvard Medical School in Boston (Science, 24 jan). Ingewikkeld gezegd ligt het aan het insulinemetabolisme van de dieren, meer in het bijzonder aan de manier waarop de signalen van de hormonen insuline en insuline groeifactor 1 (IGF1) worden verwerkt. Aan de invloed van beide hormonen op de levensduur is in de worm C. elegans en het fruitvliegje Drosophila al veel onderzoek gedaan. Dat gebeurt bij deze laboratoriumdieren door het uit- en weer inschakelen van genen.

chico-gen

In Drosophila bijvoorbeeld verlengt het uitschakelen van het chico-gen de levensduur met bijna 50%. Zou dat bij mensen lukken, dan nadert de gemiddelde leeftijd de 120 jaar. Het chico-gen codeert voor een eiwit dat wordt geactiveerd nadat IGF1 aan de IGF1-receptor is gebonden. Uitschakelen van het chico-eiwit legt het signaalmechanisme van het hormoon stil. In C. elegans en het fruitvliegje binden insuline en IGF1 aan dezelfde receptor. Die receptor ligt op de buitenkant van iedere lichaamscel. En zodra langsstromende insuline of IGF1 aan de receptor binden komen binnen de cel processen op gang die te maken hebben met energiemetabolisme, groei, voortplanting, stressrespons of levensduur.

Zoogdieren zitten ingewikkelder in elkaar. Daar bestaan minstens drie verschillende receptoren waar insuline en IGF1 aan binden. Insuline reguleert in zoogdieren vooral de energiestofwisseling en IGF1 beïnvloedt de groei. Maar er is overlap in de signaalpaden die de hormonen beïnvloeden.

Er zijn al tientallen genen bekend die – indien gemuteerd – de levensduur van C. elegans en het fruitvliegje beïnvloeden. Dat onderzoek verplaatst zich nu naar zoogdieren. De afgelopen maanden is er veel gepubliceerd over de invloed van IGF1 en de IGF1-receptor op de levensduur van de muis. Martin Holzenberger van het Hôpital Saint-Antoine in Parijs (Nature, 9 jan) schakelde in muizen het gen voor de IGF1-receptor uit. Het verschil tussen de muis en de fruitvlieg bleek toen snel: de fruitvlieg kan zonder IGF1-signalen groeien, maar de muis lukt dat niet. Muizen waarin beide kopieën van het het IGF1-receptorgen zijn uitgeschakeld, overleden direct na de geboorte. Maar muizen met één kopie van het gen leefden 26% langer. Er was een duidelijk geslachtsverschil: vrouwtjesmuizen leefden 33% langer en mannetjes maar 16%. De dieren bleven wel wat kleiner, althans de mannetjes. Holzenberger schrijft dat de IGF1-receptor wel eens een belangrijke regulator van de levensduur kan zijn. Hij zoekt de verklaring nog helemaal in de schade door zuurstofradicalen. Celkweken van de langer levende muizen waren in elk geval beter tegen schade door zuurstofradicalen bestand.

dwergen

Voordat het mogelijk was om genen doelgericht uit te schakelen, waren er spontane muizenmutanten in de dierenlabs bekend die langer leefden dan de doorsnee-labmuis. Maar het waren bijna allemaal dwergjes. Duidelijk was wel dat vrijwel iedere verstoring van de signaalcascade waarlangs groeihormoon en IGF1 hun werking uitoefenen tot een langere levensduur leiden. Genetisch onderzoek bracht aan het licht dat bij die dieren genen verloren waren geraakt die de aanmaak van groeihormoon regelen. Groeihormoon is het door de hypofyse aangemaakte hormoon dat de groei stuurt en het lichaam ook tot de aanmaak van IGF1 aanzet. Groeihormoon- en IGF1-tekorten leiden bij de mens in ieder geval tot vervroegde veroudering zoals een rimpelige huid, botontkalking, een te hoog bloedsuikergehalte en vetzucht, maar niet tot een vroege dood. Hoge concentraties groeihormoon en IGF1 leiden bij mensen wel tot een eerdere dood.

Een paar weken na Holzenberger en zijn IGF1-receptorloze muizen laten Blüher, Kahn en Kahn nu zien dat muizen die de insulinereceptor op hun vetcellen missen ook lang leven. Niet door een zuurstofradicaalbestendige stofwisseling, maar doordat ze slank zijn.

De grote vraag is of de belangrijke invloed die IGF1 en insuline op de levensduur van zoogdieren lijken te hebben stand houdt als nog meer genen en hun producten worden onderzocht. In de worm C. elegans zijn inmiddels tientallen genen bekend waarin mutaties de levensduur verlengen.

Levensduur hangt af van genen, van omgeving, van hormonen en van receptoren die op hormonen reageren, van lichaamsgewicht en het vetgehalte. Dat zijn de factoren die uit de recente literatuur rollen. En IGF1 en insuline zijn vast niet de toverhormonen die al deze factoren beïnvloeden. Levensduur is dus een multifactoriële kwestie. In het gewone leven moet alles meezitten om tot de laatsten van een generatie te kunnen behoren.