Clasten en blasten

Botten die worden gebruikt, worden zwaarder. Bij vrouwen na de overgang verdwijnt bot. Met supercomputers, weefselkweken en dna-onderzoek legt Harrie Weinans de mechanismen bloot.

`Kijk, splinternieuw. Dit plaatje laat zien hoeveel bot een vrouwtjesrat kwijt raakt in de veertien dagen nadat ze in de overgang is gebracht.'' Harrie Weinans, één van de werkgroepleiders van de afdeling orthopedie aan de Erasmusuniversiteit in Rotterdam, wijst op twee over elkaar heen geprojecteerde dwarsdoorsneden van hetzelfde onderbeen. Donkerrood is het bot dat door botontkalking (osteoporose) in twee weken verdween. Oranje is wat bleef en geel wat er aan bot werd bijgemaakt. ``Vooral hier, in het holle deel van het pijpbeen, zie je dat door minder hormonen al veel botmateriaal is verdwenen. Langs de randen van het massieve deel is toch veel bijgemaakt. Het is voor het eerst dat we het verschil zo duidelijk in een levend dier zien. Het vervolg is dat we kijken naar het effect van belasting. Dat doe je bijvoorbeeld door die dieren rugzakjes met loodstripjes op te doen. De groep van Paul Lips aan de Vrije Universiteit in Amsterdam experimenteert daar al mee.''

De opname, gemaakt door een promovendus van Weinans, is het eerste resultaat van een groot Europees onderzoeksproject naar osteoporose. Weinans: ``Daarbij gebruiken we sinds kort een micro-CT-scanner waarin driedimensionale beelden van het binnenste van levende dieren kunnen worden gemaakt. Op die beelden kunnen we zelfs de botbalkjes in het poreuze deel van het bot zien. Zo'n CT-scanner geeft details van ongeveer 10 micrometer, een honderdste millimeter.'' In een grote ziekenhuis-CT-scanner waarin driedimensionale röntgenbeelden van mensen worden gemaakt zijn zulke details nog niet haalbaar. De kleinste plakdikte is daar ongeveer een halve millimeter, 500 micrometer. Weinans Rotterdamse groep levert fundamentele kennis over bot en kraakbeen bij de belangrijke botziekte osteoporose (botontkalking) en de gewrichtsziekte artrose (gewrichtsslijtage).

Van huis uit is Harrie Weinans werktuigbouwkundig ingenieur, bruggenbouwer. Hij rolde de orthopedie binnen door zijn promotiebaan bij professor Rik Huiskes, een ingenieur die aan de Universiteit van Nijmegen in de jaren tachtig een onderzoeksgroep opzette voor bot- en prothesesterkte. Weinans promoveerde op het mechanische gedrag van bot rond een prothese. Een heupprothese bijvoorbeeld, wordt met een metalen pin in het holle gedeelte van het dijbeen `gelijmd'. Weinans: ``Daarin ontstaan andere krachtverdelingen dan in een been dat op een natuurlijk gewricht steunt.'' Weinans vervolmaakte de toepassing op bot van de eindige-elementenanalyse, een methode om krachtwerking binnen een materiaal te berekenen.

Botbalkjes

De eindige-elementenanalyse kan iedere constructie op sterkte doorrekenen. Een verkeersbrug, een treincarrosserie of een mensenbot worden in een computerprogramma in kleine delen gesplitst, waarna wordt uitgerekend welke krachten die delen op elkaar uitoefenen als ze onder druk worden gezet. Een ingenieur leert daardoor bijvoorbeeld hoeveel spanning er op de spanten van een brug staat en hoe stevig die moeten worden uitgevoerd. Of hoe binnen een pijpbeen, bestaand uit een massieve schacht en een binnenwerk waarin ontelbare botbalkjes een stevig bouwwerk vormen, de krachtlijnen lopen.

``Maar op gegeven moment kom je er achter hoe belangrijk het is dat bot een levend materiaal is.'' zegt Weinans. Mensen die veel bewegen verhogen hun botdichtheid, dat is al lang bekend. ``Rond een prothese past het bot zich dus aan. Daardoor ben ik steeds dieper de biologie in gegaan.''

Weinans wil inmiddels ook weten wat in de botcellen op moleculair niveau gebeurt: ``Botcellen produceren tijdens de botaanmaak specifieke eiwitten. Er zijn bijvoorbeeld eiwitten die er voor zorgen dat calcium zich goed aan het bot hecht en in een kristalachtige structuur aangroeit. Die eiwitten worden gemaakt op basis van genen die geactiveerd worden na mechanische belasting van het bot.'' Het vermoeden is dat ongeveer 50 tot 200 genen specifiek bij de botaanmaak en -afbraak betrokken zijn. Binnenkort kan de Rotterdamse groep aan de slag met een bot-oligo-array van het Nederlandse biotech-bedrijf PamGene uit Den Bosch. Een oligo-array is een soort DNA-chip waarmee de genexpressie van 100 tot 200 botgerelateerde genen in één keer kan worden gemeten. Het is dan een kwestie van botweefselkweken onder druk zetten, na enige tijd de cellen `oogsten', het messenger RNA er uit isoleren en dat materiaal over de PamGene-chip laten stromen. Het uitleesapparaat laat dan de genactiviteit zien.

Nieuwe moleculaire en afbeeldingstechnieken hebben de laatste jaren het botonderzoek tot een booming vakgebied gemaakt. Weinans en zijn Rotterdamse groep, maar ook de Nijmeegse groep waar Weinans vier jaar geleden vandaan is gekomen, en een nieuwe Eindhovense groep waar de Nijmeegse grondlegger Huiskes nu hoogleraar is, hebben de afgelopen jaren een reeks publicaties in de vooraanstaande wetenschappelijke bottijdschriften gepubliceerd. Deze week kreeg Weinans de Anna-prijs, een tweejaarlijkse prijs die wordt uitgereikt tijdens het jaarcongres van de Nederlandse Orthopaedische Vereniging, de vereniging van bot- en gewrichtsdokters onder de medische specialisten.

Botonderhoudend

In en om het bot leven twee soorten botonderhoudende cellen: osteoblasten zijn cellen die bot opbouwen en osteoclasten breken af. De osteoblasten trekken achter de osteoclasten aan door het bot, al renoverend. In een jaar tijd vernieuwen die cellen eentiende tot eenvijfde van het skelet. In een gebied waar de krachten toenemen zijn de osteoblasten actiever dan de osteoclasten. De botdichtheid neemt toe tot het 25-ste levensjaar en daalt duidelijk na het 45-ste. Vrouwen hebben een lager maximum dan mannen en na de overgang neemt bij hen de botdichtheid veel sneller af dan bij mannen. Veel meer oude vrouwen dan mannen breken ooit een heup, pols of wervel.

Technisch natuurkundige Jacqueline van der Linden promoveerde deze week in Weinans' groep met simulaties van de botafbraak die gedurende 30 of 50 levensjaren optreden. Uitgangspunt voor zo'n simulatie is een gedetailleerd beeld van een botbiopt van ongeveer een kubieke centimeter, gemaakt met de micro-CT-scanner. Op een deel daarvan (ongeveer 4 bij 4 bij 4 millimeter) deed Van der Linden krachtenanalyses. Het botfragment wordt daarvoor opgedeeld in een paar miljoen deeltjes met ribben van ieder ruim 10 micrometer. Voor de berekening was de landelijke universitaire supercomputer in Amsterdam nodig. Ook de invloed van de botbehoudende geneesmiddelen op de botactiviteit rekende ze door, bij bot dat belast is en bij onbelast bot. De berekeningen laten mooi zien hoe in osteoporotisch bot de botbalkjes die in de krachtrichting staan lang behouden blijven, terwijl de schever staande, minder belaste botbalkjes verdwijnen. Weinans: ``Het betekent dat in het normale gebruik een osteoporotisch bot goed functioneert, maar als er uitzonderlijke krachten werken, zoals bij een val, dan blijkt opeens de zwakte.''

Steeds meer vrouwen in de overgang laten hun botdichtheid meten om te kijken of ze aan botontkalking lijden. Een lage botdichtheid vergroot het risico op botbreuken, zoals heup- of polsbreuk en ingestorte ruggenwervels, op hoge leeftijd. Een gebroken heup is voor een 80-plusser een ongeluk dat vaak tot een spoedige dood leidt. Niet de gebroken heup is dan de directe doodsoorzaak, maar de complicaties door de volgende operaties en bedlegerigheid.

Een lage botdichtheid zoals die nu uit een meting blijkt voorspelt slecht of iemand in de toekomst een bot zal breken. Van de tien mensen die op hoge leeftijd één of meer botten breken, hebben er maar acht de diagnose osteoporose (een botdichtheid die 2,5 standaardafwijkingen lager is dan de botdichtheid van een 30-jarige vrouw).

De curven van botdichtheden van 50-plus-vrouwen die ooit wat breken en van hun leeftijdgenotes die nooit wat breken, vertonen een grote overlap. ``De definitie van osteoporose is gebaseerd op de botdichtheid. Maar je wilt eigenlijk alleen maar weten of iemand iets breekt. Op basis van een botdichtheidmeting kun je dat nauwelijks zeggen. En je kunt er dus eigenlijk ook niet goed een medicatie-advies op baseren,'' zegt Weinans. De Gezondheidsraad adviseerde in 1998 om niet iedere vrouw na de overgang een botdichtheidsmeting aan te bieden. De huisartsenstandaard beveelt een meting en eventuele behandeling alleen aan voor vrouwen die al een osteoporotische breuk hebben gehad, en bij vrouwen die forse doses afweeronderdrukkers (corticosteroïden) slikken.

Verstoren

Een aantal medicijnen versterkt het bot en voorkomt breuken. Het Farmacotherapeutisch Kompas neigt naar het advies om alleen de bisfosfonaten alendroninezuur en risedroninezuur ter preventie van (verdere) botbreuken voor te schrijven. De bisfosfonaten binden zich aan het botmineraal.

Weinans, over wat er met bot gebeurt als de eigenares bisfosfonaten heeft geslikt: ``Aangetoond is dat het bot er beslist sterker van wordt. Er komt vaak maar zo'n vijf procent botmassa bij, maar het bot kan er wel dertig procent sterker van worden. Dat is de positieve kant. Maar we weten inmiddels ook dat een osteoclast een gebiedje in het bot overslaat waar bisfosfonaten zijn opgenomen. Die middelen verstoren dus het botmetabolisme. Tot nu toe heeft niemand daar een negatief effect van gezien, maar bisfosfonaten zijn tien jaar geleden geïntroduceerd en worden pas vijf jaar massaal gebruikt. Je weet dus niet hoe het vrouwen vergaat die over tien jaar 85 zijn en die erg lang bisfosfonaten hebben geslikt. Je kent de horizon niet. Het botmetabolisme is toch een herstelmechanisme. En als dat minder actief wordt, worden kleine beschadigingen minder goed gerepareerd. De industrie zoekt dan ook naar stimulatoren voor botopbouw.''