EZH2 VOORSPELT DE KWAADAARDIGHEID VAN PROSTAATKANKER

In prostaatkankercellen die zijn uitgezaaid en daarmee kwaadaardig zijn geworden, komt ongeveer driemaal meer van het eiwit EZH2 voor dan in goedaardige prostaatkankercellen die nog binnen de prostaat groeien. En een anderhalf keer verhoogd gehalte EZH2 in prostaatgebonden tumorcellen geeft ook al aan dat die tumorcellen de neiging hebben om zich door het lichaam te gaan verspreiden. EZH2 maakt met deze eigenschappen een goede kans om een graadmeter voor de kwaadaardigheid van een prostaattumor te worden. Aan zo'n indicatormolecuul dat enigszins betrouwbaar aangeeft wat een prostaatkankerpatiënt te wachten staat is grote behoefte (Nature, 10 okt).

Tot nu toe was PSA (prostaat serum antigen) het in bloed circulende eiwit dat het vermoeden van een prostaattumor sterkt. Maar het verband tussen ernst van de tumor en de hoeveelheid gemeten PSA is niet altijd duidelijk: een torenhoge PSA-concentratie voorspelt niet automatisch een slechte afloop. Sommige mannen met een fors verhoogde PSA blijven jarenlang gezond.

Het nieuwe signaaleiwit EZH2 kwam bovendrijven toen de pathologen Sooryanarayana Varambally en Saravana Dhanasekaran van de University of Michigan de genexpressie in een grote serie wel en niet uitgezaaide prostaattumoren met een DNA-chip vaststelden. Een gen komt tot expressie als er behoefte is aan het eiwit waar het gen voor codeert. De eiwitaanmaak komt vaak op gang doordat op een specifieke DNA-volgorde in de buurt van het gen een eiwit bindt, de transcriptiefactor. Maar er zijn ook eiwitten die het omgekeerde doen: zij blokkeren de genexpressie als ze aan DNA binden. EZH2 blijkt zo'n transcriptierepressor (onderdrukker van het aflezen van genen) te zijn.

Uit het experiment van Varambally en Dhanasekaran bleek dat in uitgezaaide, kwaadaardige tumorcellen 480 genen minder actief waren en 55 actiever, ten opzichte van tumoren die nog binnen de prostaat groeien. Het gen voor het eiwit EZH2 was het meest in activiteit toegenomen. Varambelly en collega's isoleerden EZH2, namen een celkweek van goedaardige prostaatkankercellen waarin weinig EZH2 tot expressie kwam en `gaven' die cellen EZH2. De cellen begonnen zich onmiddellijk te verspreiden. Het omgekeerde experiment voerden ze ook uit: in een cellijn die veel EZH2 produceert legden ze de EZH2-productie stil met de techniek van small interfering RNA (iRNA). Bij iRNA wordt de eiwitproductie onderbroken door een klein stukje RNA te laten binden (hybridiseren) aan het mRNA voor een eiwit. De eiwitsynthese lukt daarna niet meer. Die cellen verloren daarmee op slag hun neiging om uit te zaaien. EZH2 blijkt 163 andere genen stil te leggen en is daarmee een krachtige transcriptierepressor. Onder die 163 genen zijn er die coderen voor kankeronderdrukkende eiwitten.

Dit onderzoek is een van de eerste voorbeelden waarbij een analyse van duizenden genen die in kankercellen met verschillende eigenschappen tot expressie komen leidt tot kennis over één gen.

Een prostaatkanker groeit vaak jarenlang binnen de prostaat. Dat gebeurt meestal pas op hoge leeftijd en veel van die `kankerpatiënten' overlijden aan iets anders, zonder ooit last te krijgen van hun prostaat. Het is beter om overbodige behandelingen te voorkomen, want een prostaatoperatie heeft bij sommige patiënten incontinentie en impotentie tot gevolg. Een test die aangeeft of een lokale prostaattumor kwaadaardig gaat worden is daarom meer dan welkom. Varambelly heeft de sleutel nu in handen om zo'n test te ontwikkelen.

    • Wim Köhler