Commerciële kolder

Een genetische fout leidt lang niet altijd tot ziekte. Daarom zijn de meeste dna-tests die nu op de markt komen zinloos. Om het werkelijke verband tussen gen en ziekte snel te vinden willen Nederlandse onderzoekers bestaande medische gegevens gebruiken. Maar de wet verbiedt dat.

Neem wat wangslijmvlies bij uzelf af, beantwoord het formulier met 90 vragen, stuur alles op, betaal 120 pond abonnementsgeld en wacht af. Na een weekje krijgt u van het Britse bedrijf Sciona een dertig bladzijden dik dieetadvies, gebaseerd op een analyse van negen van uw genen en de negentig antwoorden die u gaf.

Sciona kwam vorige maand in het nieuws met het dieetadvies You and Your Genes toen een tiental Britse cosmeticawinkels van The Body Shop de gentest aan hun klanten gingen verkopen. Maar iedereen die de Britse Body Shop winkels niet frequenteert kan zich ook via internet (www.sciona.com) op de Scionadiëtist abonneren.

``Puur wetenschappelijk gezien is het te vroeg om zo'n gentest op de markt te brengen,' zegt dr. Ben van Ommen, coördinator nutrigenomics bij TNO-Voeding in Zeist. Voedingsadviezen op grond van fenotype, waarbij de diëtist meet hoeveel iemand weegt en hoe hoog het cholesterolgehalte is, zijn heel gewoon. ``Maar het is link om iemand op basis van zijn genotype advies te geven', zegt Van Ommen. ``We weten bijvoorbeeld wel dat er genen zijn die het cholesterolgehalte beïnvloeden, maar het uiteindelijk effect van één genverandering op het cholesterolgehalte is nog onbekend. Ik denk dat we daar over vijf jaar veel verder mee zijn. Nu kun je het best volstaan met het algemene advies om gezond en gevarieerd te eten. Ironisch is natuurlijk dat vooral voedselfreaks die toch al gezond eten zich op zo'n test abonneren.'

Ruim een jaar geleden maakten onderzoekers van het openbare humane genoom project en het concurrerende commerciële genoombedrijf Celera bekend dat de mens ongeveer 35.000 genen heeft en dat de basenvolgorde van die genen grotendeels bekend is. Sciona vraagt abonnementsgeld omdat er nu in hoog tempo nieuwe genen bekend worden die invloed hebben op onze stofwisseling. De abonnees krijgen aanvullend dieetadvies zodra de testbatterij is uitgebreid. Het bedrijf nodigt op haar website onderzoekers uit om nieuwe genen aan te melden om in de test op te nemen. ``Nee,' zegt Van Ommen, ``daar gaan we niet op in. Ik ben er voor om gezonder te eten, en ook om op maat gesneden gezonder te eten, maar ik vind het te vroeg om op deze manier met genoominformatie om te gaan.'

spookbeeld

Commerciële gentests die nu snel op de markt komen zijn het spookbeeld van epidemioloog prof.dr. Jan Vandenbroucke, van het Leids Universitair Medisch Centrum: ``In 1997 vonden Bert Vogelstein - een vooraanstaande onderzoeker op het gebied van darmkanker - en zijn medewerkers een gen dat een tweemaal verhoogd risico op darmkanker binnen de belangrijkste Amerikaanse Joodse bevolkingsgroep gaf. Die vondst was beslist een wetenschappelijke doorbraak en werd in een belangrijk wetenschappelijk tijdschrift gepubliceerd. Maar de Amerikaanse Cancer Research Foundation verspreidde meteen een ronkend persbericht en kondigde aan dat iedereen zich voortaan op de genafwijking kon laten testen. Voor 200 dollar.'

Vandenbroucke hekelt de ontwikkeling: ``Vanuit een epidemiologisch standpunt is zo'n test waanzin. Darmkanker is weliswaar een vaak voorkomende tumor, maar voor een individu is de kans op darmkanker toch niet groot. Zelfs op middelbare leeftijd worden maar enkele mensen op iedere duizend erdoor getroffen. De belangrijkste vraag in dit geval is echter wat iemand moet doen als de test uitwijst dat hij de genafwijking heeft. Je kunt moeilijk preventief je darm laten verwijderen, zoals sommige vrouwen met hun borsten doen als ze een verhoogd genetisch risico op borstkanker hebben. Wat dan? Elk jaar een colonoscopie laten verrichten? Dan ga je, als je het voor heel Nederland bekijkt, ieder jaar tienduizenden colonoscopieën voor niks doen. Moet je tegen deze mensen zeggen om meer spruitjes en broccoli te gaan eten? Want die groenten, en alle koolsoorten in het algemeen, hebben een hele geringe beschermende werking tegen colonkanker. Of moet je ze aanraden om aspirine te slikken? Ook dat beschermt een beetje tegen colonkanker. Of moet je veel lichaamsbeweging aanraden? Dat beschermt ook een beetje. Maar wat we niet weten is of spruitjes, broccoli en lichaamsbeweging ook helpt tegen colonkanker die door deze genafwijking wordt veroorzaakt.'

In witte jas, op zijn kamer in het Rotterdamse Dijkzigtziekenhuis, haalt hoogleraar inwendige geneeskunde dr. Steven Lamberts zijn schouders op over die commerciële tests: ``Je kunt die commerciële tests niet verbieden. We zullen er aan moeten wennen, maar het zal op den duur vooral tot teleurstellingen leiden.'

Lamberts is voorzitter van een commissie van de Raad voor Gezondheidsonderzoek die het advies `Nieuwe toepassingen van genetische kennis in de gezondheidszorg' schrijft. Hij is ook lid van het Nationaal Regie-Orgaan Genomics dat namens de onderzoeksorganisatie NWO de komende vijf jaar 189 miljoen euro onderzoeksgeld mag verdelen. Het RGO-advies moet aangeven wat er de komende vijf jaar in de gezondheidszorg verandert nu het humane genoom bekend is. Lamberts: ``We hebben het dus niet over wat er verandert in gespecialiseerde centra waar topzorg wordt gegeven, vaak gekoppeld aan onderzoek. We hebben ons afgevraagd wat toepasbaar is van Roodeschool tot Terneuzen.' En dat valt tegen. ``Wij begonnen heel enthousiast,' zegt Lamberts, ``maar als we de verwachtingen kritisch tegen het licht hielden moesten we toch veel wegstrepen. Steeds duidelijker wordt de teleurstellende relatie tussen genotype en fenotype. En die constatering betekent dat het nauwelijks zin heeft om op grote schaal genafwijkingen in de bevolking te screenen.'

valkuil

Nuchter beschouwd moet de kennis voor de meeste genafwijkingen en genvariaties die nu snel beschikbaar komt nog tien tot twintig jaar op de plank blijven liggen, voordat de epidemiologen het echte gezondheidseffect van de gevonden genen kunnen laten zien. Vandenbroucke, lid van de RGO-commissie, wijst op een inmiddels in de epidemiologie bekende valkuil: ``De ziekteveroorzakende genafwijkingen worden gevonden binnen families waarin die ziekte veel voorkomt. Als binnen die families de genafwijking is gevonden, wordt die als dé veroorzaker van de ziekte aangemerkt. Maar daar is de genetica al een paar keer de mist mee ingegaan.'

Lamberts schetst het voorbeeld van de erfelijke ziekte hemochromatose, een aandoening waarbij de darm erg veel ijzer uit het voedsel opneemt. Dat ijzer hoopt zich op in de lever en alvleesklier en veroorzaakt chronische vermoeidheid, impotentie, gewrichtsklachten, hartritmestoornissen, hartfalen, suikerziekte en leverfalen. Maar lang niet bij iedereen. Het gen dat verreweg de meeste hemochromatose veroorzaakt heet HFE. Ongeveer 1 op de 200 tot 400 Europeanen draagt twee gemuteerde HFE-genen in alle lichaamscellen en is daarmee homozygoot voor de genafwijking. Die mensen zouden aan de recessief overerfende ziekte moeten lijden. ``Maar de meeste homozygoten zijn helemaal niet ziek.' Lamberts toont de resultaten van een Amerikaans onderzoek (The Lancet, 19 jan. 2002) waaruit blijkt dat minder dan 1% van de mensen met het `ziekmakende' genotype full blown hemochromatose heeft. Wanneer iedereen met het ziekmakende genotype wél ziek zou zijn, zou hemochromatose de meestvoorkomende erfelijke ziekte in het westen zijn.

Waarom homozygoten voor hemochromatose niet ziek zijn, weet niemand. Misschien zijn er andere routes in de stofwisseling die het ijzer adequaat afvoeren. En dat vermogen kan een andere genetische oorzaak hebben. Hemochromatose staat bekend als een monogenetische ziekte, maar misschien komt hij alleen tot uiting als mensen toevallig andere polymorfismen (genetische variaties) hebben die de werking van andere genen beïnvloedt. ``Ja, misschien is dat zo,' stelt Lamberts nuchter vast, ``maar niemand weet het op dit moment. Het hemochromatosevoorbeeld leert ons in ieder geval dat nieuwe methoden van DNA-onderzoek en mogelijkheden om te screenen niet direct vanuit het lab in de gezondheidszorg moeten worden geïntroduceerd. Screenen op deze genafwijking heeft geen zin. Maar misschien is het zo dat het goed gaat met je hemochromatose totdat je een belangrijke andere ziekte krijgt, zoals diabetes of een leverziekte, of tot je een infectie met een hepatitisvirus oploopt. Daarom vinden we dat er snel geld moet worden uitgetrokken om te onderzoeken of diabetici, of mensen met leverziekten vaak ook het gemuteerde HFE-gen hebben, en of die mutatie bepalend is voor de ernst en het verdere beloop van hun ziekte. Voor de gezondheidszorg heb je daar veel meer aan dan aan het screenen van de hele bevolking.'

Zo'n onderzoek duurt zeker tien jaar, omdat bijvoorbeeld suikerziekte een chronische ziekte is, waar mensen jaren mee kunnen leven voor er ernstige complicaties optreden die wellicht door gemuteerde HFE-genen worden beïnvloed. Wanneer is vastgesteld of dat zo is, moet nog worden onderzocht of er misschien therapieën zijn die kunnen verhinderen dat potentiële hemochromatosepatiënten ernstiger lijden.

Lamberts en zijn RGO-commissie liepen in veel meer gevallen op tegen het langdurige epidemiologische onderzoek dat nodig is om te begrijpen onder welke omstandigheden een `ziekmakend' gen ook werkelijk ziekte veroorzaakt. Likkebaardend kijken onderzoekers daarom naar de dossiers en verzamelingen met lichaamsmateriaal die in Nederland klaar liggen, maar niet mogen worden gebruikt. Vandenbroucke: ``In IJsland is een omstreden, groot onderzoek onder de hele bevolking begonnen waarbij ziektegenen worden opgespoord. In Groot-Brittannië ontstaat nu de Biobank, waarin alle bekende Britse epidemiologen samenwerken om het verband tussen genen en ziekte te ontrafelen. Maar daar moeten de DNA-monsters eerst nog worden verzameld. In Nederland ligt al heel veel klaar. De Nederlandse Hartstichting heeft een inventarisatie gemaakt. Waarschijnlijk zijn er al 200.000 bloed- en urinemonsters verzameld voor diverse grote epidemiologische studies, zoals de Zutphen-, de Rotterdam- en de Hoornstudie, met uitstekende medische gegevens. Buiten die grote epidemiologische onderzoeken is er de PALGA-administratie van de Nederlandse pathologen. Die bevat gegevens over al het weefsel dat de afgelopen vijfentwintig jaar in Nederland voor onderzoek in ziekenhuizen van patiënten is afgenomen. En in de meeste ziekenhuizen is dat ook nog bewaard in microscopische preparaten of in dobbelsteengrote in paraffine gegoten weefselblokjes.'

Alleen: de Nederlandse wet verbiedt sinds 1995 om de gegevens, of materialen, te gebruiken voor iets anders dan waarvoor ze zijn verzameld, en waarvoor de patiënt toestemming heeft gegeven. Lamberts en zijn commissie bepleiten nu een generaal pardon. Wanneer anonimiteit door strikte codering is gegarandeerd en wanneer een onderzoeksvoorstel is goedgekeurd door de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO, een landelijke medisch-ethische commissie die bijvoorbeeld ook embryo-onderzoek en gentherapie beoordeelt) zou het mogelijk moeten worden om de weefselpreparaten, bloed- en urinemonsters en medische dossiers te koppelen voor onderzoek naar het verband tussen genen en ziekte. Vandenbroucke: ``Als dat mag ligt het antwoord op de vraag naar het effect van het hemochromatosegen voor het oprapen in de Nederlandse ziekenhuisarchieven. Daar hoef je geen tien jaar op te wachten. Je kunt kijken welke mensen er levercirrose hebben gehad door hepatitis B. Die infectie kun je in het weefselblokje uit het PALGA-archief aantonen. Op zo'n manier kun je er achter komen of het gemuteerde gen vaker voorkomt bij mensen die na een hepatitis-B-infectie levercirrose krijgen. Daarmee vind je, zonder iemands privacy te schenden, de antwoorden op brandend actuele vragen in de moderne gezondheidszorg.'

Hoe moeilijk het zonder dit generaal pardon is om oude preparaten en dossiers te gebruiken voor nieuwe vragen ondervonden de afgelopen twee jaar de onderzoeksleiders die de genetische invloed op de overleving en behandeling van borstkankerpatiëntes willen onderzoeken. Na de ontdekking van de BRCA1- en BRCA2-genen, eind jaren negentig van de vorige eeuw, wilden dr. Laura van 't Veer, moleculair bioloog, en prof.dr. Floor van Leeuwen, epidemioloog bij het Nederlands Kanker Instituut (NKI), samen met dr. Rob Tollenaar, chirurg bij het Leids Universitair Medisch Centrum, zo snel mogelijk onderzoeken of borstkankerpatiëntes (jonger dan 50 jaar) met die genmutaties een kleinere of grotere kans hebben om hun borstkanker te overleven. Ook is het belangrijk om te weten of patiëntes met de mutaties baat hebben bij intensievere therapie en of ze een grotere kans hebben om nog eens kanker te krijgen.

De onderzoekers van de BOOG-studie (borstkanker overleving bij gendraagsters) moesten de hulp van de notaris inroepen om uiteindelijk te kunnen beschikken over geanonimiseerde weefselblokjes en bijbehorende medische dossiers. Er is voor het onderzoek een fors protocol geschreven waarbij een notaris twee sleutels heeft die beide nodig zijn om het weefselpreparaat van de patiënte weer aan haar weefselpreparaat en haar medisch dossier te koppelen. In het protocol is precies beschreven wie welk materiaal mag hanteren en wanneer en hoe de anonimisering plaatsvindt. Dat is gedaan omdat de onderzoekers werken met uitermate privacygevoelige informatie zonder dat toestemming wordt gevraagd aan de (ex-)patiëntes.

overgangsregeling

De BOOG-onderzoekers gebruiken gegevens van na 1970 en vóór 1995. In dat jaar kreeg de Wet op de Geneeskundige Behandelings Overeenkomst (WGBO) rechtskracht. Alle gegevens die daarna bewaard zijn gebleven mogen alleen worden gebruikt voor de behandeling, door de eigen arts, of als de patiënt opnieuw toestemming heeft gegeven. Het BOOG-onderzoek valt onder een overgangsregeling en was onder de huidige wetgeving onmogelijk geweest met materiaal van na 1995. ``Dat materiaal hadden we ook niet nodig', zegt Van Leeuwen, ``want bij borstkanker ben je juist geïnteresseerd in de lange-termijn-overleving. Het is goed mogelijk dat de BRCA-genen juist invloed hebben op de overleving na 5 jaar. Die gegevens komen nu beschikbaar en anders hadden we daar zeker 15 jaar op moeten wachten.'

De aanhoudendheid van Van Leeuwen (``we zijn er toch meer dan een jaar mee bezig geweest om dit protocol voor elkaar te krijgen') betekent dat kennis over het lot van borstkankerpatiëntes met de BRCA-genmutaties tien jaar eerder bekend wordt. Van Leeuwen: ``Dat is van belang voor de ruim 30.000 vrouwen jonger dan 50 jaar die in tien jaar tijd borstkanker krijgen.'

Vandenbroucke vindt het geanonimiseerd gebruik van bestaande medische gegevens cruciaal om, vanuit de volksgezondheid, weerwerk te kunnen bieden tegen de stroom van commerciële gentests die op de markt komen. Lamberts benadrukt de kennisvermeerdering die nodig is om niet jaren te hoeven wachten voordat de beschikbaarkomende genetische kennis in de gezondheidszorg toepasbaar is.

Lamberts voorziet dat de grote veranderingen in de geneeskunde de komende jaren plaatsvinden rond mutaties in één gen die niet altijd (of bijna nooit) tot ziekte leiden, zoals hemochromatose, sikkelcelanemie, erfelijk verhoogd cholesterolgehalte en familiale mediterrane koorts. Die laatste ziekte moet bij veel Turken en Marokkanen in Nederland voorkomen, maar wordt zelden gediagnosticeerd.

Ondertussen is er veel genetische kennis die wel direct bruikbaar is. De erfelijkheidsadviezen die klinisch genetici geven aan mensen met kinderwens waar een erfelijke ziekte in de familie voorkomt worden veel nauwkeuriger. Die centra adviseren inmiddels over bijna 200 genen die wel direct ziekte veroorzaken.

Maar dat zijn vooral zeldzame ziekten. Lamberts: ``De ziekten waar erg veel mensen aan lijden en sterven (hartziekten, kanker, reuma, astma) ontstaan bijna allemaal in een samenspel van een aantal verschillende genvarianten en een levensstijl waardoor iemand kwetsbaar wordt. Dat is van groot belang voor de volksgezondheid, maar we verwachten de komende vijf jaar geen bevolkingsbrede toepassingen van kennis over die multifactoriële aandoeningen. Wat dat betreft ben ik steeds weer verbluft door het effect van roken, alcohol, vetzucht en niet-bewegen. Die zijn zo overheersend dat alle genetische kennis ons op dat punt nu niet veel verder helpt.'

De Amerikaanse `waakhond voor de gezondheidszorg', het Centers for Disease Control (CDC) volgt de doorstroom van genetica naar de gezondheidszorg kritisch op haar website www.cdc.gov/genetics/