ALS DNA-REPARATIE NIET PLAATSVINDT VEROUDERT HET LICHAAM SNEL

Voortschrijdende schade in het DNA die niet door reparatie-enzymen in de cel wordt hersteld, leidt tot veroudering. Genetici van de Erasmus Universiteit Rotterdam en het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu in Bilthoven komen nu met nieuwe aanwijzingen dat deze aloude hypothese steekhoudt (Science, 11 april).

De wetenschappers onderzochten aanvankelijk muizen met een mutatie in het gen XPD, dat de informatie bevat voor het enzym DNA-helicase. Helicase speelt een cruciale rol bij het ontwinden van het dubbelspiraals DNA tijdens de transcriptie, de eerste fase in het vertalen van de genetische code naar een eiwit. Daarnaast is ditzelfde enzym ook betrokken bij een DNA-schade-herstelmechanisme, Nucleotide Excision Repair (NER). Muizen met een mutatie in het XPD-gen hebben een gestoorde functie van het helicase.

De muizen vertoonden vele symptomen van vervroegde veroudering, zoals botontkalking, bochels, vergrijzing, vermagering, onvruchtbaarheid en een verkorte levensduur. Daarnaast hadden zij opvallend broze haren. De symptomen van de muizen lijken erg op die van trichothiodystrofie (TTD), een genetische afwijking die bij mensen voorkomt. Ook TTD-patiënten hebben een mutatie in het XPD-gen en lijden aan vervroegde veroudering.

Doordat het helicase in twee celfuncties (transcriptie en NER) een belangrijke rol speelt, en beide in de XPD-muizen nog een beetje functioneren, was het in eerste instantie niet duidelijk welke verstoring de veroudering veroorzaakt. Muizen met een mutatie in een ander gen, het XPA-gen, hebben geen NER-herstelmechanisme meer, maar lijden desondanks niet aan vervroegde veroudering.

Door nu XPD-muizen te kruisen met XPA-muizen verkregen de onderzoekers dubbelmutanten die nog wel enige transcriptie bezitten maar geheel geen NER meer. Veel van deze dubbelmutanten overleden reeds toen zij nog maar pas geboren waren. De paar die wel langer overleefden verouderden nog veel sneller dan de XPD-muizen en bleken ook gevoeliger voor opzettelijk aangebrachte DNA-schade. De onderzoekers concluderen dat het compleet ontbreken van het NER-herstelmechanisme het effect van een verminderde transcriptie flink verergert.