Stop de mammabus!

Screening op borstkanker spaart geen levens en veroorzaakt veel overlast. Dit is de stelling van twee Deense epidemiologen, tot ontzetting van het screeningswereldje. Minister Borst wil snel weten of screening nog zin heeft.

Borstkankerscreening baat niet, maar schaadt. Het oproepen van alle vrouwen van 50 tot 75 jaar om iedere twee jaar hun borsten te laten doorlichten redt geen levens, maar leidt juist tot meer en agressievere behandelingen. Dat schreven de Deense epidemiologen Peter Gøtzsche en Ole Olsen van het Nordic Cochrane Centre in Kopenhagen vorig jaar in The Lancet (20 okt. 2001). De veronderstelde wetenschappelijke basis onder het bevolkingsonderzoek naar borstkanker bestaat volgens hen niet.

De Denen hebben zoveel twijfel gezaaid over de zin van het bevolkingsonderzoek naar borstkanker dat de Nederlandse Gezondheidsraad nu snel een advies aan minister Borst voorbereidt. ``De vraag van het ministerie zal zijn of de Deense meta-analyse het luik onder de lopende borstkankerscreening heeft weggetrokken'', zegt W.A. van Veen, secretaris van de commissie. ``Wij kijken naar de wetenschappelijke kwestie. De vraag of we in Nederland met het bevolkingsonderzoek doorgaan of niet, beantwoorden wij niet. Dat is een politieke vraag.'' De Gezondheidsraad hield begin van de week een hoorzitting en wil al eind deze maand zijn advies naar minister Borst sturen. En die krijgt daarmee in de nadagen van haar politieke bestaan nog een flinke kluif op haar bord, want de borstkankerscreening is in het vorige decennium het vlaggenschap geweest van de preventieve gezondheidszorg. De negen stichtingen bevolkingsonderzoek borstkanker kosten jaarlijks ongeveer ruim 40 miljoen euro. Daarvoor rijdt wel een groot aantal `mammabussen' door het land, vol röntgenapparatuur.

Ook in andere landen komt het debat op gang. In de Verenigde Staten organiseert de Senaat eind februari een hoorzitting. En een onafhankelijk panel van het National Cancer Institute zegt dat het regelmatige mammografie niet langer kan aanbevelen. Maar de screeners zelf laten in een advertentie in The New York Times weten nog steeds vierkant achter regelmatig borstkankeronderzoek te staan. De onderzoeken vertonen gebreken, schrijven ze alsof ze dat al lang wisten, maar `over het algemeen is er voldoende bewijs dat screening de borstkankersterfte reduceert'.

kosten en baten

Sinds halverwege de jaren negentig van de vorige eeuw biedt de overheid in veel westerse landen screening op borstkanker aan voor vrouwen vanaf 50 jaar en tot 70 of 75 jaar. Altijd zijn er critici geweest. Maar die richtten zich vooral op de kosten en baten. Screening zou te duur zijn. Of ze benadrukten de sociaal-psychologische belasting omdat vrouwen een tijdlang in vrees leven als ze een oproep krijgen en doodsbang worden als ze een uitnodiging voor nader onderzoek ontvangen. Terwijl er – achteraf – vaak niets aan de hand is. Kritiek was er ook op de eenzijdige voorlichting bij de oproep om aan de screening mee te doen. Die meldde dat vroeg opgespoorde kanker beter is te genezen, terwijl dat nooit is bewezen. En screenen op borstkanker en niet op hart- en vaatziekten leidt, hoe rationeel ook, tot een vertekend beeld. Hart- en vaatziekten zijn een veel belangrijker doodsoorzaak voor vrouwen. Dus: wat heeft screenen voor zin als vrouwen na het verlaten van de mammabus, ter ontlading van de spanning, buiten direct een sigaret opsteken?

Toch kwam de landelijke screening ook in Nederland succesvol van de grond. Op grond van vooral Zweeds onderzoek en Nederlandse rekenmodellen was voorspeld dat screening in Nederland jaarlijks 700 tot 800 vrouwen het leven kon redden. En die levenswinst was te behalen tegen aanvaardbare kosten. In 1998 zijn voor een bedrag van krap 45 euro per onderzoek 663.000 vrouwen onderzocht, nadat er oproepen naar 832.000 vrouwen in de leeftijd van 50 tot en met 74 jaar waren verstuurd. Bij één op de honderd gescreende vrouwen (6.441) zagen de radiologen die de röntgenopname van de platgedrukte borst beoordeelden een mogelijke tumor. Bij 3.979 is vervolgens een stukje weefsel van de verdachte plek in de borst weggehaald. Van die biopten bevatten er 2.857 tumorweefsel. Nog niet de helft van de doorverwezen vrouwen heeft echt een tumor. De kritiek richt zich de laatste tijd vooral op de trage behandeling van vrouwen bij wie borstkanker is vastgesteld, niet op het screeningprogramma.

De borstkankersterfte in Nederland daalt de laatste jaren geleidelijk. Het landelijk Evaluatieteam voor Bevolkingsonderzoek naar Borstkanker houdt dat nauwgezet bij. Maar of de daling komt door een betere of langduriger behandeling, of doordat vrouwen zelf beter op hun borsten letten, of dat pilgebruik of andere veranderende gewoonten een effect op het ontstaan van borstkanker hebben, of dat het echt een resultaat van de screening is, dàt kunnen de onderzoekers niet ontrafelen. Daarvoor zijn onderzoeken nodig waarbij de helft van de vrouwen wordt gescreend en de andere helft niet.

Van de Nederlandse vrouwen in de screeningsleeftijd (50-75 jaar) doet 1,8% voorgoed niet mee. De helft daarvan heeft al borstkanker, of een andere ernstige borstziekte (mammapathologie). De anderen vonden het onderzoek niet nuttig, of hebben principiële bezwaren.

Wie het Lancet-artikel van Gøtzsche en Olsen leest, waarin ze de uitkomst en kwaliteit van gerandomiseerde studies beoordelen, zal de neiging voelen voortaan maar van screening af te zien. De Denen beoordeelden met de criteria van de Cochrane Society. Dat is een los verband van artsen en epidemiologen die de geneeskunde een wetenschappelijke basis willen verschaffen. Het streven is om van de geneeskunst geneeskunde te maken. Een arts handelt in de ogen van de Cochrane-filosofie verantwoord als hij zoveel mogelijk wetenschappelijk bewezen therapieën toepast. Hij werkt dan evidence based. Het is een term die zich slecht laat vertalen, omdat evidence minder is dan bewijs, maar meer dan andere beschikbare Nederlandse woorden als aanwijzing of vermoeden. Om die evidence te verkrijgen laat de Cochrane Society systematische reviews schrijven en meta-analyses uitvoeren. Alle onderzoeken die naar een medische behandeling zijn gedaan worden dan opgespoord en volgens een strikte methode op kwaliteit beoordeeld. De gegevens van de proefpersonen die aan goede of matige onderzoeken meededen worden daarna gebundeld in de hoop statistisch hardere uitspraken te kunnen doen dan op grond van de kleinere afzonderlijke onderzoeken mogelijk was. Het uitvoeren van deze meta-analyses is een vak apart, vol statistische valkuilen.

Zweden liep voorop bij de introductie van borstkankerscreening en adviseerde vrouwen al vanaf 1985 om regelmatig een mammografie te laten maken. In Zweden zijn dan ook vijf gerandomiseerde studies uitgevoerd. Een belangrijk moment was de meta-analyse van die vijf, waaruit een daling van de borstkankersterfte van 29% onder vrouwen van 50 tot 69 jaar rolde (The Lancet, 1993, vol. 341, 904-913). Veel landen hebben toen de screening ingevoerd.

Maar die Zweedse onderzoeken kloppen niet, vinden de Denen Gøtzsche en Olsen. Sommige zijn niet goed gerandomiseerd. Een ander belangrijk kritiekpunt van Gøtzsche en Olsen is dat de onderzoekers die de doodsoorzaak van vrouwen in vier van die vijf Zweedse onderzoeken vaststelden wisten of de vrouw gescreend was of niet. Dat beïnvloedt het oordeel. De dood door borstkanker is namelijk niet altijd makkelijk vast te stellen, omdat de kanker meestal is uitgezaaid als hij doodt. Tijdens de Zweedse meta-analyse is het (aan de hand van papieren) vaststellen van de doodsoorzaak weliswaar geblindeerd opnieuw gedaan, maar ook daarop hebben Gøtzsche en Olsen kritiek. Zij stellen vast dat waar de borstkankersterfte daalt, de totale sterfte aan alle kanker gelijk blijft.

Gøtzsche en Olsen concludeerden dat twee van de zeven gerandomiseerde studies naar borstkankerscrening van matige kwaliteit zijn, drie zijn van slechte kwaliteit en twee andere zijn onbruikbaar onder de maat. Alleen de twee van matige kwaliteit mogen meedoen in de meta-analyse en die laten geen daling van de kankersterfte zien.

Maar wat beide Denen misschien nog sterker verontrust: de bij screening op borstkanker ontdekte tumoren worden agressiever behandeld. Er worden meer borsten afgezet. Gøtzsche en Olsen geven toe dat het oude studies zijn, meest uit de jaren zeventig en tachtig. De apparatuur is tegenwoordig gevoeliger, de behandeling van borstkanker is meer op het sparen van de borst gericht. Maar betere detectie-apparatuur heeft ook schaduwkanten: ``Gevoelige screening brengt soms langzaam groeiende tumoren aan het licht die nooit tot kanker zouden hebben geleid in het resterende leven van de vrouw, en er komen celveranderingen aan het licht die weliswaar kanker heten maar biologisch gezien geen kwaad kunnen. Verder ontwikkelt een tumor die op zijn plaats zit zich niet altijd tot een in ander weefsel doorgroeiende kwaardaardige tumor.''

ingezonden brief

Een van de auteurs van de Zweedse studies, Laszlo Tabar, pareert de aanval op zijn werk in een ingezonden brief (The Lancet, 22/29 dec. 2001). Gøtzche antwoordt in hetzelfde nummer. Hij begint met de opmerking dat Tabar en collega's nu toch eindelijk eens hadden kunnen uitleggen hoe zij hun deelneemsters over de te screenen groep en de controlegroep hebben verdeeld. Die randomisatieprocedure is nooit adequaat beschreven, schrijft Gøtzsche. En dan brandt hij los: ``Laszlo Tabar probeert de schuld voor de onjuistheden die wij opmerkten op zijn mede-onderzoekers af te schuiven, maar hij was zelf mede-auteur van een aantal inconsistente artikelen. Bijvoorbeeld die waarin lagere aantallen borstkankerdoden werden genoemd dan de aantallen die oorspronkelijk door het geblindeerde eindpuntcomité waren vastgesteld. We hebben ook vastgesteld dat Tabars kernpublicatie niet overeenkomt met het onderzoeksprotocol en met wat in een later verdedigd proefschrift staat. Deze bevindingen versterken onze mening dat de gepubliceerde gegevens van slechte kwaliteit en vervuild zijn.'' In Tabars onderzoeken is de ene keer sprake van 134.867 deelneemsters en de andere keer weer van 133.065 vrouwen. Het woord fraude neemt Gøtzsche net niet in de mond.

Maar screeningsonderzoeker Laszlo Tabar gaf aan het eind van zijn brief in The Lancet nog eens aan hoeveel vertrouwen hij in zijn onderzoeken heeft, en in de deskundigheid van zijn directe collega`s: ``Niets in het artikel of het bijbehorende commentaar van de Lancetredactie ontkracht de uitkomst van miljoenen personenjaren van experimenteel onderzoek, en van tientallen eerder verschenen expert-reviews, namelijk dat mammografische screening de borstkankersterfte significant verlaagt.''

Zo'n expert-review werkt in kringen van Cochrane-onderzoekers als een rode lap op een stier. Het expert-review is in de ogen van de Cochrane-epidemiologen het middel voor een beroemdheid in een vakgebied om zijn eigen mening te onderbouwen met een selectie van de literatuur. Cochrane-reviews en -meta-analyses worden daarentegen opgesteld volgens vooraf vastgestelde protocollen, waarin bijvoorbeeld eerst de gereviewde artikelen op hun kwaliteit worden beoordeeld.

Gøtzsche: ``Bij gemis aan goede argumenten proberen sommige briefschrijvers te overtuigen met duizenden patiënten, miljoenen persoonjaren en tientallen reeds verschenen expert-reviews. Het commentaar van de redactie van The Lancet stelt echter dat onze resultaten zorgvuldige reflectie en discussie behoeven. Daar zien we naar uit. En zolang ons ongelijk niet is bewezen, staat onze conclusie recht overeind: er is geen bewijs (evidence) voor nut, er is evidence voor schade.''

De ontluisterende conclusie na de slachting die de twee Denen aanrichtten is dat de medische wetenschap, althans de epidemiologische tak, weer eens met lege handen staat. De bestaande studies zijn niet goed en voorzover ze iets voorstellen maken ze screening overbodig. Gøtzsche en Olsen rekenden uit dat aan een `definitieve' studie 2,4 miljoen vrouwen moeten meedoen, van wie de helft wordt gescreend en de andere helft zich niet mag laten screenen. Zo'n onderzoek is onuitvoerbaar. En als hij wordt opgezet moet de politiek nog de brandende vraag beantwoorden of in de meer dan tien jaren die het onderzoek duurt het screeningsprogramma moet blijven bestaan of moet worden gestaakt. En dat een langdurig onderzoek nodig is, onderstrepen ook Amerikaanse onderzoekers die in een kritiek op Gøtzsche en Olsen schreven dat de Zweedse studie van matige kwaliteit, die beide Denen wel in hun meta-analyse meewogen, pas na acht jaar screenen een forse sterftedaling te zien gaf (The Lancet, 2 febr). En dat resultaat geldt alleen voor vrouwen van 55 jaar en ouder.

biologie

En dan is er nog een heel ander probleem. Normaal gesproken hoort de medische biologie de epidemiologie te steunen. Een epidemiologisch verband zonder biologische verklaring is weinig waard. Is er misschien een biologische verklaring voor het feit dat de screening de sterfte niet of misschien veel minder verlaagt?

De oude theorie binnen de borstkankerscreening is dat een kleine tumor een kleine kans heeft dat hij al is uitgezaaid en dat die kans met het groeien steeds toeneemt. Maar ten eerste, zo wil een moderner inzicht, verschilt de `leeftijd' van een gescreende tumor (van minimaal 5 millimeter doorsnee) niet sterk van een voelbare tumor (van meestal minimaal 10 millimeter doorsnee).

Belangrijk is ook het moderne inzicht dat een tumor vaak al van jongs af aan een `uitzaaiende' of juist een niet-metastaserend genetisch profiel heeft. Briefschrijvers in The Lancet droegen nog andere biologische verklaringen aan voor het mislukken van de borstkankerscreening, bijvoorbeeld omdat een tumor al vanaf het moment dat hij 2 millimeter in doorsnede meet het omringende weefsel aanzet tot het aanleggen van bloedvaatjes (angiogenese). Daarmee voorziet de tumor zich niet alleen van een voedselbron, maar ook van een afvoerkanaal om uitzaaiende tumorcellen het lichaam in te sturen.

genafwijkingen

De wetenschappers die op Gøtzsche en Olsen reageren besluiten hun commentatoren veelal met: er is geen wetenschappelijke reden voor massale screening. Maar ze laten het besluit om niet langer voor screening te adviseren aan de `gezondheidsautoriteiten' over. En ze zeggen al helemaal niet wat er voor screening in de plaats moet komen. Het is erg in de mode om aan genetische screening te denken. Het nadeel is dat nog maar een beperkt aantal borstkankerveroorzakende genafwijkingen bekend is (BRCA1 en BRCA2 zijn veel in het nieuws) die slechts een beperkt aantal (nog geen 10%) van de borstkankers veroorzaken. Bovendien is sinds kort duidelijk dat afwijkingen in BRCA1 en BRCA2 vooral gevaarlijk zijn binnen families waarin veel borstkanker voorkomt. Voor vrouwen uit families waar niet veel borstkanker voorkomt zijn dezelfde genafwijkingen maar half zo riskant.

Zelfonderzoek van vrouwen naar knobbeltjes in de borst is geen gek alternatief, maar alleen vrouwen die zich bewust zijn van het risico doen dat. En dat betekent dat het afschaffen van de screening de kloof tussen hoog- en laagopgeleide vrouwen, en tussen arm en rijk zal vergroten. En dat is ook al tegen het overheidsbeleid.