Scherp signalement

Met een betere diagnose van het soort tumor in de lymfeklieren, kan de behandeling van de patiënt misschien effectiever worden.

Met nieuwe DNA-technieken is de overlevingskans van lymfeklierkankerpatiënten voortaan beter te voorspellen. Met behulp van DNA-chips, ook wel micro-arrays genoemd, kan men binnen een bepaald soort lymfeklierkanker de patiënten met goede of slechte prognoses al in een vroeg stadium herkennen en de behandeling daarop aanpassen. Patholoog dr. Daphne de Jong van het Nederlands Kankerinstituut (NKI) in Amsterdam spreekt van een zeer belangrijke ontwikkeling in het onderzoek. ``Het micro-array onderzoek ontwikkelt zich razendsnel. Het loopt in de Verenigde Staten pas een jaar of vijf en nu komen de eerste toepassingen in beeld, die richtinggevend zijn voor onze diagnostieken en voor de aanpak van de behandeling.'' Ook in Nederland komt dit onderzoek nu op gang.

De verzamelnaam Non-Hodgkin lymfoom omvat een groep van zo'n 30 verschillende lymfeklierkankers. De meeste daarvan zijn goed gekarakteriseerd en hun verloop is grotendeels bekend. De rest vormt een nogal heterogene verzameling, met een meer onvoorspelbare prognose. Deze restgroep wordt aangeduid als diffuus grootcellig B-lymfoma (DLBCL). Bij volwassenen is DLBCL de meest voorkomende vorm van lymfeklierkanker. Jaarlijks komen er ruim 900 nieuwe patiënten bij, die vanzelfsprekend in grote onzekerheid over hun lot verkeren. Vooral de eerste vijf jaar zijn kritiek. Wie daar doorheen komt, heeft doorgaans goede vooruitzichten. De afgelopen tien jaar is de behandeling van DLBCL-patiënten niet of nauwelijks verbeterd. Tot nog toe kreeg iedere nieuwe patiënt een standaard chemotherapie, waarmee zo'n 50 tot 60 procent van de mensen genas. Keerde de ziekte terug, dan volgde een nieuwe, intensievere chemotherapie. Daphne de Jong: ``Nu wordt het mogelijk om die groep patiënten al aan het begin te selecteren en ze meteen al intensief te gaan behandelen. Dat is winst.'' Overigens is nog niet wetenschappelijk bewezen dat het helpt als iemand met een slechte prognose vanaf het eerste begin de intensieve chemotherapie krijgt. ``Maar nu we de patiënten beter kunnen selecteren, kan dat worden uitgezocht'', zegt De Jong.

Tot nog toe was de grote vraag wat een DLBCL-patiënt te wachten stond. ``Hoe de ziekte zou verlopen en of de therapie zou aanslaan was heel moeilijk voorspelbaar,'' zegt De Jong. ``We beginnen deze kluwen van verwante ziektentypen nu pas te ontrafelen dankzij het DNA-onderzoek.'' In het microarray-onderzoek wordt de activiteit van de genen in zieke en gezonde cellen vergeleken. Op één glasplaatje of microarray kan men de activiteit van wel 20.000 genen tegelijk aflezen. Om die enorme massa gegevens te interpreteren worden geavanceerde softwarepakketten gebruikt.

In Nature Medicine (januari 2002) beschrijven Margareth Shipp van Harvard Medical School en collega's hoe ze de activiteit van ruim 6800 genen van DLBCL-patiënten onderzochten. Ze werkten met een groep van 58 patiënten die ze hadden opgedeeld in mensen met een hoge of een lage overlevingskans. De ene groep had een kans van 70 procent om nog 5 jaar te overleven, de andere groep maar 12 procent. Ze vergeleken de lymfeklierkankercellen afkomstig van deze twee groepen patiënten. Daarbij ontdekten ze 13 genen die in lymfeklierkankercellen van een groep mensen met slechte prognose actiever of juist minder actief waren dan in een andere groep met betere prognose. De activiteit van deze 13 `sleutelgenen' maakte het verschil uit tussen beide groepen. De activiteit van deze kenmerkende genen, die `merkergenen' worden genoemd, zegt waarschijnlijk meer over het biologisch gedrag en de agressiviteit van de tumor dan de tumorgrootte en de leeftijd van de patiënt. De Jong: ``De tot nog toe ontdekte 13 merkergenen lijken betere voorspellers te zijn van de overlevingskansen van de patiënt dan het tot nog toe gebruikelijke voorspellingssysteem. Maar eerst moet die voorspellende waarde nog bij een grotere groep mensen worden getest.''

signaleringskanalen

De nieuwe DNA-technieken kunnen ook helpen om de biologische oorzaak van de ziekte te achterhalen. Er zijn al enkele genen opgespoord die mogelijk betrokken zijn bij het ontstaan van de ziekte. Die genen kunnen het doelwit zijn voor nieuwe medicijnen, die gerichter werken. Daphne de Jong: ``Als iemand aan de ziekte overlijdt, komt dat meestal doordat de tumor blijft doorgroeien, of na verloop van tijd weer terugkeert. De grote vraag is: hoe komt dat? Waarom zal de ene tumor doorgroeien en de andere niet? Welke eiwitten zijn daarbij betrokken? Welke signaleringskanalen staan er aan die maken dat de cel zich gedraagt zoals hij zich gedraagt? Als je dat eenmaal weet, kun je dat gedrag in de cel bijsturen met specifieke geneesmiddelen die ingrijpen op zo'n signaleringskanaal.'' Inmiddels zijn al enkele betrokken eiwitten in het ziekteproces bekend, maar hoe het precies werkt zal de komende jaren duidelijk worden. ``Voor veel van die signaleringskanalen liggen al experimentele geneesmiddelen op de plank,'' zegt Daphne de Jong. ``Dus als je beter weet welke eiwitten er in het spel zijn, heb je het juiste geneesmiddel misschien al binnen handbereik.''

Ook voor andere vormen van kanker, zoals borstkanker, darmkanker en huidkanker worden vergelijkbare merkergenen opgespoord. Zo werkt Laura van 't Veer bij het NKI in Amsterdam aan borstkankergenen. Zo'n 7000 menselijke genen zijn inmiddels gekloneerd, en daarvan is het bijbehorende eiwit bekend. De Jong: ``We zijn jarenlang vastgelopen. Dit is echt een sprong voorwaarts.''