Prettig bijkomen

Een nieuw middel pakt de malaise die vaak volgt op een narcose aan bij de bron. Moleculaire suikerringetjes vangen misselijkmakende spierverslappers weg.

Ziek, zwak en misselijk. Zo voelen veel patiënten zich die bijkomen van een volledige narcose. Hun wond doet pijn, ze hebben vanaf enkele uren voor de operatie al niets meer gegeten en de meesten voelen zich minstens een dag heel erg misselijk. Vooral operaties in borst- of buikholte ondergaan, keel, neus of oren zijn berucht: de helft van de geopereerden is naderhand misselijk.

Post-operatieve misselijkheid is niet alleen heel onaangenaam, maar kan ook een snel herstel in de weg staan, omdat de patiënt niet kan eten en drinken, of niet aan een medicijnenkuur kan beginnen. De oorzaak van de misselijkheid ligt in de spierverslappers die de anesthesist geeft om een operatiepatiënt te kunnen beademen en om de chirurg makkelijk toegang door de spierlagen te geven tot borst- of buikholte. Bovendien onderdrukken ze onbewuste bewegingen die optreden als spieren tijdens de operatie worden geprikkeld. Van de spierverslapper zelf heeft een patiënt niet direct last, maar na afloop van de operatie moet de werking ervan worden geneutraliseerd om ademdepressie en kortademigheid te voorkomen. En daardoor ontstaan de problemen.

Er bestaat inmiddels een heel scala aan middelen om de misselijkheid te onderdrukken – tot zelfs een middel als Zofran dat wordt gebruikt om de misselijkheid bij chemokuren te onderdrukken – maar die hebben weer hun eigen bijwerkingen. Wellicht biedt een ontdekking van onderzoekers van het laboratorium van Organon in Schotland en de universiteiten van Nijmegen en Southampton uitkomst (Angewandte Chemie, 16 jan). Zij ontwikkelden een nieuw middel waarmee allerlei bijwerkingen van een chirurgische ingreep kunnen worden voorkomen.

De meeste spierverslappers blokkeren de werking van het acetylcholine, een stof die zorgt voor de communicatie tussen zenuw- en spiercellen. De bestaande middelen die na de operatie de blokkade opheffen verhinderen de afbraak van acetylcholine. Hierdoor neemt de concentratie ervan toe waardoor de zenuwcellen hun taak weer kunnen uitvoeren.

``Een erg elegante methode is dat niet: het is alsof je een auto die op de handrem staat toch in gang probeert te zetten door maar enorm veel gas te geven,'' zegt klinisch fysicus Jan van Egmond, verbonden aan de vakgroep anesthesiologie van het Radboud ziekenhuis in Nijmegen en verantwoordelijk voor de dierproeven die voorafgingen aan de klinische tests die net zijn begonnen. ``Het hoge acetylcholine-niveau leidt op andere plaatsen in het lichaam tot problemen waardoor bijwerkingen ontstaan.''

De onderzoekers gingen daarom op zoek naar andere manieren om de werking van spierverslappers te onderdrukken. Het streven was om de spierverslappende moleculen zelf weg te vangen, bijvoorbeeld door ze chemisch te binden en zo onwerkzaam te maken. Van Egmond: ``Dat is de meest logische manier: als je weg wilt rijden met de auto haal je eerst de handrem eraf.''

De eerste moleculen die werden getest waren ringvormige verbindingen, bestaande uit zes tot acht glucosemoleculen. Die worden onder andere gebruikt om de stabiliteit van slecht in water oplosbare medicijnen te vergroten en de toediening ervan te vergemakkelijken. Van Egmond: ``In de reageerbuis bleek het grootste suikerringetje precies de juiste afmetingen te hebben om een binding aan te gaan met rocuronium, een veel gebruikte spierverslapper.'' In een operatiepatiënt bindt rocuronium stevig aan receptoren aan de buitenkant van de zenuwcellen. Om het daar weg te krijgen is een verbinding nodig die rocunorium beter bindt. Om dat te bereiken pasten de chemici van Organon de suikerringetjes aan, door deze op de juiste plaatsen iets te verlengen en te voorzien van zijgroepen. Daardoor verbetert het contact tussen spierverslapper en suikerringen.

Dat alles leidde tot een verbinding met de prozaïsche naam Org 25969. Van Egmond: ``Uit eerste tests in de reageerbuis bleek het Org 25969 de werking van het rocuronium voor meer dan 95% op te kunnen heffen. In Schotland is daarna een eerste serie dierproeven gedaan, die ook weer zo succesvol waren dat ze hier in het Centraal Dierenlaboratorium in Nijmegen zijn voortgezet.'' Organon voert zelf alleen proeven uit met kleine knaagdieren en werkt voor verdere tests op honden, katten en apen al dertig jaar nauw samen de universiteit van Nijmegen. De dieren worden voor een experiment onder narcose gebracht en krijgen een spierverslapper toegediend. Intussen wordt op regelmatige tijdstippen een zenuw in de buurt van de pols geprikkeld waardoor de duim samentrekt. De kracht waarmee dit gebeurt is een maat voor de nog resterende spierkracht. Van Egmond: ``Na toediening van de spierverslapper zie je die snel verdwijnen, maar als ze Org 25969 krijgen hebben de proefdieren binnen drie minuten weer volledig de beschikking over hun spieren. Dat is meer dan twee keer zo snel als na een behandeling met de tot nu toe gangbare medicijnen.'' Alle dieren herstelden bovendien volledig zonder complicaties. Geen spoor van misselijkheid of veranderingen in bloeddruk of hartslag. Van Egmond: ``Ook bij dieren is dat echt wel duidelijk.''

Razendsnel

In de afgelopen maanden zijn in ziekenhuizen in België de eerste klinische tests uitgevoerd. Van Egmond: ``In de eerste fase is het Org 25969 op bijwerkingen onderzocht door het toe te dienen aan vrijwilligers. Die gingen niet onder narcose en kregen dus ook geen spierverslappers. Bij normale dosering vertoonden zij geen enkel teken van enige bijwerkingen. Ook een vervolgstudie, waarvoor proefpersonen na toediening van een spierverslapper onder narcose werden gebracht, is inmiddels afgerond. Org 25969 voldeed aan alle verwachtingen: binnen een paar minuten was het effect van het rocuronium geneutraliseerd.'' In de tweede fase van de klinische tests die in de loop van dit jaar start, zullen de eerste patiënten het middel toegediend krijgen. Volgens Van Egmond gaat het allemaal razendsnel: ``Het idee voor dit middel is in december 1997 ontstaan. Dat de eerste fase nu al is afgesloten is ongelooflijk.''