XIST, TSIX EN CTCF SCHAKELEN SAMEN ÉÉN X-CHROMOSOOM UIT

Tijdens de ontwikkeling van het vrouwelijk embryo, waarin iedere cel twee X-chromosomen bevat, wordt één van beide X-chromosomen voorgoed uitgeschakeld. De regelgenen daarvoor liggen op het X-chromosoom, maar onderzoekers in Boston hebben een eiwit gevonden dat betrokkenheid van genen op andere chromosomen verraadt. Deze ontdekking vergroot het inzicht in de manier waarop genen de ontwikkeling van een organisme besturen (Science, 7 dec. en 10 jan.).

Vrouwen hebben twee X-chromosomen; mannen één X- en één Y-chromosoom. Het Y-chromosoom is nagenoeg leeg, maar op het X-chromosoom liggen duizenden genen. In vrouwelijke embryo's wordt enige tijd na de bevruchting in elke cel één van beide X-chromosomen uitgeschakeld. Het verliest zijn functie, maar blijft wel in de cel aanwezig en wordt ook doorgegeven aan eventuele dochtercellen. Het gevolg is dat mannen én vrouwen over één set werkende genen van het X-chromosoom beschikken. Meer is niet gewenst, want van de aan dit chromosoom gebonden genen is één exemplaar voldoende voor een normaal functionerende cel. Mensen met extra X-chromosomen die niet goed zijn uitgeschakeld vertonen dan ook allerlei ontwikkelingsstoornissen. Zij zijn bijvoorbeeld vaak zwakzinnig en onvruchtbaar. Mannen zijn extra gevoelig voor X-gebonden ziekten, maar vrouwen niet, omdat bij vrouwen in de ene groep cellen het ene X-chromosoom is uitgeschakeld en in een volgende groep het andere.

Op de X-chromosomen is een groepje genen gevonden dat delen van dit proces reguleert. Eén van die genen is Xist, een van de weinige genen die in het uitgeschakelde chromosoom tot expressie komen. Het genproduct is een RNA dat als een laagje vernis op het inactieve chromosoom gaat liggen. Ook in het functionerende X-chromosoom blijkt Xist actief te zijn, alleen niet op de normale manier. Er wordt namelijk een RNA-kopie gemaakt van de zogeheten antisense-keten van Xist. DNA bestaat uit twee complementaire ketens. Gewoonlijk wordt één van die twee, de sense, afgelezen en gekopieerd, maar soms gebeurt dit ook met de andere keten. Dit gebeurt dan wel in de omgekeerde richting, vandaar de term antisense. De antisense versie van Xist heet dan ook Tsix. Als in een embryo een X-chromosoom uitgeschakeld moet worden, komt Tsix eerder tot expressie dan Xist. Het genproduct van Tsix, ook een RNA, blokkeert de expressie van Xist, waardoor dit chromosoom actief blijft.

De onderzoekers wilden weten wat de activiteit van Tsix reguleert. Genen worden vaak `aan' of `uit', `hoog' of `laag' gezet door eiwitten die op strategische plaatsen in of vlakbij het gen aan het DNA binden. Dat bleek ook hier zo te zijn. Van het eiwit CTCF, dat tijdens de embryonale ontwikkeling diverse genen aan- en uitschakelt, ontdekten ze dat het ook een activator van Tsix is. Daarmee is CTCF het eerste eiwit met het gen op een ander chromosoom waarvan vaststaat dat het een rol speelt bij de X-inactivatie. Uit de kennis over dit fenomeen was duidelijk dat dergelijke eiwitten zouden moeten bestaan, maar na jaren speurwerk waren ze nog niet gevonden. Nu er één eiwit gevonden is, verwachten deskundigen dat er nog meer zullen volgen. Dan moet nog worden bepaald hoe wordt bepaald welke van de twee chromosomen zijn functie verliest.