CHEMICI SYNTHETISEREN ZELDZAME STOFFEN UIT DE NATUUR IN HET LAB

Scheikundigen uit Texas hebben een ingewikkelde natuurlijke verbinding nagemaakt die in laboratoriumproeven een kankerremmende werking vertoont. Deze stof, diazonamide A, was in 1991 voor het eerst geïsoleerd uit Diazona angulata, een ongewerveld diertje dat in diepe wateren voor de kust van de Filippijnen leeft. Omdat het dier vrij zeldzaam is, was de enige manier om dit molecuul met zijn veelbelovende farmaceutische toepassingsmogelijkheden in handen te krijgen het in het laboratorium te synthetiseren. Toen de structuur ervan eenmaal met behulp van röntgenanalyse was opgehelderd, bleek dat dat verre van eenvoudig was: het molecuul bestaat uit zeven ringen die onderling ook weer op verschillende posities met elkaar verknoopt zijn. Toch begon een tiental groepen scheikundigen overal ter wereld een race om deze synthese gedaan te krijgen.

Als eerste lukte dat Patrick Harran en zijn studenten van de universiteit van Texas in Austin. Eind september vorig jaar kregen ze na liefst achtentwintig reactiestappen uiteindelijk het gezochte molecuul in handen. Tot hun grote verbazing beschikte de door hen gesynthetiseerde verbinding echter over andere eigenschappen dan het molecuul dat tien jaar geleden als diazonamide A was gepresenteerd: hoewel het biologisch bijna even actief is, valt het bijvoorbeeld snel uiteen, terwijl het natuurproduct juist uiterst stabiel is. In twee opeenvolgende artikelen in Angewandte Chemie concluderen Harran en zijn groep nu dat de oorspronkelijk gepubliceerde structuur van het diazonamide A verkeerd was. Bovendien stellen ze aan de hand van slim chemisch detectivewerk en gebruik makend van verschillende analytische technieken een alternatieve structuur voor. Dat molecuul – het échte diazonamide A – is nog nooit eerder gesynthetiseerd, zodat de race feitelijk weer helemaal open is. Medewerkers uit de groep van Nicolaou van het Scripps Institute in San Diego hebben inmiddels al laten weten de synthese binnen een paar weken te kunnen afronden.

De totale synthese van complexe, veelal in de natuur voorkomende moleculen is het meest ingewikkelde vakgebied in de organische chemie. Het is namelijk niet alleen zaak de juiste atomen met elkaar te verbinden, maar ook om ze precies de juiste ruimtelijke structuur ten opzichte van elkaar te laten innemen. Dat lukte voor het eerst eind jaren zestig met de synthese van vitamine B12: het kostte meer dan honderd chemici uiteindelijk elf jaar om de meer dan negentig afzonderlijke reacties die daarvoor nodig waren uit te voeren. Sindsdien zijn diverse methodes ontwikkeld om dit soort syntheses te versnellen en worden er regelmatig nieuwe verbindingen gepresenteerd. Onlangs lukte het Japanse chemici bijvoorbeeld om een neurotoxine te synthetiseren, een krachtig gif uit een ander (sub)tropisch zeediertje Gambierdiscus toxicus (Science, 30 november 2001). Dergelijke toxinen komen in meer dan vierhonderd tropische vissoorten voor en zijn jaarlijks verantwoordelijk voor meer dan twintigduizend gevallen van vergiftiging. Nu het molecuul in grotere hoeveelheden beschikbaar kankomen, ontstaat niet alleen de mogelijkheid om op zoek te gaan naar een geschikt tegengif, maar kunnen vooral antilichamen worden gekweekt die het opsporen ervan in visgerechten mogelijk moeten maken.