Zenuwverval

VWM is een zeldzame hersenziekte. Amsterdamse onderzoekers vonden het veroorzakende gen. Dat leidt wellicht naar de oorzaak van MS.

Een kleuter valt van zijn driewieler. Op het eerste gezicht niks ernstigs, maar het kind kon opeens niet meer lopen. Het herstel duurt weken. Kort daarna valt het bij het spelen van de bank. Het kind kan weer niet lopen en dat blijft zo. ``Het bleef aan een rolstoel gebonden tot het een paar jaar later stierf,'' vertelt Marjo van der Knaap, hoogleraar kinderneurologie aan de Vrije Universiteit. Zij beschrijft een kenmerkende ziektegeschiedenis van leukoencephalopathy with vanishing white matter (VWM).

VWM is een ziekte waarbij de witte stof in de hersenen langzaam verdwijnt. De witte stof bestaat uit zenuwuitlopers en het hun omhullende myeline. VWM begint vaak als een kind bij een val ook op zijn hoofd valt. Ook een koortsaanval kan tot de eerste ziekte-episode leiden.

Van der Knaap: ``Na een val is een patiënt vaak alleen motorisch gestoord. Bij koorts krijgt een kind soms een epileptische aanval, raakt kort in coma, komt weer bij, maar is dan trager in alles. Als het dan weer koorts krijgt kan het blijvend in coma raken en overlijden. De ziekte verloopt niet steeds gelijk. De dramatische gevallen zijn die van een jong kind dat in coma raakt en er niet meer uitkomt. Maar ik ken inmiddels ook een volwassen patiënte. Zij is op grond van familieonderzoek gediagnostiseerd en haar enige klacht is eigenlijk dat ze een paar dagen `slecht' is als ze een dagje naar het strand is geweest en lang in de zon heeft gezeten.'' Het komt er op neer dat VWM een ziekte is die na hittestress of een trauma (wat voor het lichaam ook stress betekent) begint.

Van der Knaap werkt sinds eind jaren tachtig aan patroonherkenning van witte-stofziekten op MRI-opnamen van de hersenen. Witte-stofziekten komen vaak al op de kinderleeftijd tot uiting en zijn vaak dodelijk, maar zeldzaam en verscheiden. In Nederland zijn er jaarlijks tussen de 100 en 200 nieuwe patiënten. ``Op grond van een vijftigtal kenmerken in het MRI-beeld kunnen we inmiddels de ruim honderd bekende verschillende witte-stofziekten van elkaar onderscheiden die vroeger alleen op grond van ziekteverloop en door onderzoek van de hersenen na de dood konden worden gediagnosticeerd.''

Maar op grond van de patronen in de MRI-beelden beschreef Van der Knaap in het vorige decennium ook vier nieuwe witte-stofziekten. Eén daarvan is VWM en Van der Knaap en de VU-geneticus dr. Jan Pronk hebben nu de vondst van het VWM-veroorzakende gen gepubliceerd.

Van der Knaap `definieerde' VWM op grond van de MRI-karakteristieken en het klinische beeld (Neurology, 1997, 48, 845). Ze dacht toen al een recessief overervende aandoening te zien. In 1998 stapte ze ermee naar geneticus Jan Pronk. Dat leidde tot de vondst van een gen met een volstrekt onverwachte functie en tot een publicatie in het belangrijkste geneticatijdschrift van dit moment (Nature Genetics, dec., voorgepubliceerd op http://genetics.nature.com).

Na de eerste negen patiëntjes die Van der Knaap beschreef, werden er spoedig meer aangemeld. De speurtocht naar het gen, uitgevoerd door postdoc dr. Peter Leegwater, begon met erfelijk materiaal van 23 families met 29 patiënten. De statistische analyse wees naar een stuk DNA van een miljoen basenparen lang op chromosoom 3.

Pronk: ``Het viel ook op dat veel patiënten uit het oosten van het land kwamen. Daarom hebben we er een genealoog op gezet. Die heeft de stambomen van de patiënten uitgeplozen en vond in 9 van de 23 families een gezamenlijke voorouder die rond 1800 in de buurt van Zwolle leefde. Dat heeft de speurtocht vergemakkelijkt.'' Het ziekmakende gen moest liggen in een fragment DNA dat alle patiënten nog van die verre voorouder hebben geërfd. In dat deel van het DNA lagen nog steeds 25 genen. Pronk: ``Er zat niets anders op dan daarvan één voor één de DNA-volgorde te bepalen en te kijken of we verschillen vonden tussen patiënten en gezonde familieleden.''

Het tiende gen dat Leegwater en zijn student-onderzoekers en stagiaires aanpakten was raak. Het blijkt, volkomen onverwacht, een gen voor een eiwit dat onmisbaar is tijdens de synthese van de tienduizenden verschillende eiwitten die het lichaam ieder moment van de dag synthetiseert.

``Toen we zagen welk eiwit het was konden we ons wel voor de kop slaan'', zegt Van der Knaap, ``ik had van te voren wel eens gezegd dat het een gen moest zijn dat iets met heat shock proteins te maken moest hebben. Die beschermen het lichaam tegen stress.''

Het gevonden gen ELF2B5 is bekend als een translatie-initiatiefactor. Pronk: ``Het eiwit regelt hoeveel eiwit er in een cel wordt gemaakt, maar het was ook al bekend dat elF2B de eiwitsynthese stil zet bij stress.''

Iedere lichaamscel maakt voortdurend eiwitten om zijn eigen stofwisseling op gang te houden, maar soms moeten gespecialiseerde cellen ineens veel eiwit leveren. Cellen die spijsverteringsenzymen maken komen na een maaltijd bijvoorbeeld flink op stoom. Spiercellen maken veel enzymen als de spier aan het werk is en er energie moet worden aangevoerd.

Eiwitsynthese begint met een signaal aan de celkern dat een eiwit nodig is. Op de chromosomen wordt dan het gen (een stuk DNA) gezocht dat de erfelijke code voor het eiwit bevat en van dat gen maakt de cel een kopie (het messenger-RNA). Dat m-RNA wordt uit de celkern getransporteerd, naar de plaats in de cel waar de eiwitsynthese plaatsvindt. Om de synthese van een eiwit te laten beginnen is elF2B nodig. Ontbreekt elF2B, dan is er ook geen eiwitsynthese. Van der Knaap: ``Het betekent dus dat onze patiënten het eiwit nog wel maken, maar dat het gebrekkig werkt.''

samenklonteren

Dat gebrek komt bij de patiënten pas tot uiting bij de tweede functie van elF2B. Van der Knaap: ``Bij een temperatuurverhoging tot ongeveer 40 graden, of bij andere stress, lopen eiwitten die net zijn gemaakt het gevaar samen te klonteren tot onontwarbare en niet-functionele eiwitkluwens die het lichaam niet meer goed kan afbreken. Daarom is er een mechanisme dat de eiwitproductie onmiddellijk kan stopzetten. ElF2B speelt daarin een sleutelrol. VWM-patiënten hebben dus een mutatie in hun elF2B waardoor de noodremfunctie is verdwenen.''

Maar hoe kan het dat bij een eiwit dat in het hele lichaam de eiwitsynthese regelt alléen de witte hersenstof verloren gaat?

Van der Knaap: ``Bij stress en hitte ontstaan er bij de patiënten coagulerende eiwitten. Het idee is dat die eiwitten alleen in de lange dunne zenuwuitlopers voor verstoppingen zorgen. Nergens in ons lichaam hebben we verder van die lange cellen. Door de eiwitneerslagen gaat een zenuwcel te gronde en dan blijft ook het beschermende laagje myeline niet meer in stand. Bij een patiënt die aan VWM is gestorven is de plaats waar witte stof in de hersenen zat een waterige massa geworden.''

In hun artikel in Nature Genetics speculeren Van der Knaap en Pronk op goede gronden dat de veel vaker voorkomende ziekte multipele sclerose misschien op dezelfde manier ontstaat. Multipele sclerose wordt nu nog algemeen gezien als een ziekte waarbij het afweersysteem de myelinemoleculen van de witte stof vernietigt in een doorgeschoten reactie op een virusinfectie. Van der Knaap: ``Dat staat sinds kort ter discussie. Steeds vaker blijkt dat er al verval van de zenuwuitlopers is en dat die afweerreactie er bovenop komt. MS flakkert vaak op na stress, terwijl ook hitte slecht is voor MS-patiënten. Ook komt MS in families voor.''

Van der Knaap en Pronk zoeken verder naar het ziektemechanisme van hun zeldzame witte-stofziekten, maar betrekken daarbij nu ook cellen van MS-patiënten. Dat gebeurt samen met (veelal Nederlandse) onderzoekers aan de universiteit van Dundee. Pronk: ``Er was een groep biochemici aan de Universiteit Utrecht die erg veel onderzoek aan de eiwitsynthese en de rol van elF2B heeft gedaan, maar die is wegbezuinigd. Het grootste deel van die groep is naar Dundee verhuisd.''

    • Wim Köhler