`Niemand heeft ooit atomen gezien'

Een chemicus ziet de moleculen die hij maakt nooit in het echt. Moleculair dynamicus prof.dr. Wilfred van Gunsteren simuleert daarom de atomaire werkelijkheid. Woensdag hield hij de nwo/Huygenslezing.

Computerreus IBM heeft het opvouwen van een eiwit als great challenge voor de komende jaren gekozen. IBM boekt vooruitgang door grote uitdagingen aan te gaan. De vorige was het verslaan van wereldkampioen schaken Kasparov. Dat is gelukt. Het volgende project (Blue Gene genaamd) in de reeks is het met de computer simuleren van de opvouwing van een eiwitketen tot bijvoorbeeld een actief enzym. Daar is 100 tot 500 miljoen dollar voor beschikbaar.

``Dat is een fantastische keuze,'' zegt hoogleraar Informatikgestützte Chemie Wilfred van Gunsteren van de Eidgenössische Technische Hochschule (ETH) in Zürich. ``Dat project is niet alleen maatschappelijk veel relevanter dan het verslaan van een wereldkampioen schaken, maar het zal ook de fundamentele kennis over grote biomoleculen en hun gedrag in de levende cel enorm vergroten.''

Het beschrijven van de opvouwing van een eiwit is belangrijk omdat die moleculen bestaan uit een lange keten aan elkaar gekoppelde aminozuren. Die keten rolt zich direct na de synthese meestal op tot een compacte structuur waarin mooie kokers (-helices) en plaatvormige structuren (-sheets) zijn te onderscheiden. Alleen die vorm van het eiwit is biologisch actief. Wordt het eiwit te warm, of komt het in een ongunstig oplosmiddel, dan denatureert het. Het verliest zijn compacte vorm, lijkt op een achteloos weggegooide feestslinger en is niet meer biologisch actief. Als een simulator op grond van de aminozuurvolgorde van een eiwit de opvouwing en de precieze driedimensionale structuur kan voorspellen, kan een eiwit-ingenieur achter het computerscherm nieuwe enzymen ontwerpen.

eerste pogingen

Van Gunsteren stapte na zijn promotie in de kernfysica (1976) over naar de moleculaire biologie en raakte als postdoc betrokken bij de eerste pogingen van de Groningse hoogleraar fysische chemie Herman Berendsen om met computers de bewegingen van biomoleculen te simuleren. Dat was toen een nieuw vakgebied. De eerste publicatie van een gesimuleerd biomolecuul verscheen in 1977. In 1987 werd Van Gunsteren hoogleraar fysische chemie in Groningen. In 1990 kreeg hij een hoogleraarschap aan de ETH aangeboden. Afgelopen woensdag hield Van Gunsteren in Den Haag de NWO-Huygens lezing, georganiseerd door de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek, de gemeente Den Haag en NRC Handelsblad. Over de mogelijkheden van de computersimulatie van biologische systemen.

``IBM wilde een uitdaging in de bio-informatica,'' gaat Van Gunsteren verder, ``want die discipline binnen de informatica is enorm in opkomst nu het humane genoom grotendeels bekend is. De computerontwerpers van IBM hebben daarmee te maken omdat ze hun machines moeten aanpassen aan de vragen uit de bio-markt. Voor het simuleren van de bewegingen van biomoleculen in de levende cel maken ze nu een toegepaste computer. Ze ontwerpen er aparte rekenchips voor. Het wordt een petaflopmachine, een computer die in één seconde een miljard keer een miljoen berekeningen kan uitvoeren en dan vooral goed is in het berekenen van interacties tussen veel bewegende deeltjes. Als alles goed gaat is test-hardware volgend jaar zomer beschikbaar. Over een paar jaar gaan onze berekeningen dan een miljoen keer sneller dan nu.''

IBM heeft inmiddels een denktank van onderzoekers die toepassingen moet bedenken voor die machine. Van Gunsteren: ``Ze nodigen me regelmatig uit om te komen praten en hebben mijn beste postdoc weggekocht. Die zit nu in Californië. IBM schrijft ook software. Ze hebben de broncode van ons simulatieprogramma GROMOS.''

GROMOS staat voor Groningen Moleculair Simulation. Het programma dat door Berendsen en Van Gunsteren halverwege de jaren tachtig is ontwikkeld wordt nog steeds verder geperfectioneerd. De grootste bijdrage komt nu uit Zürich.

GROMOS is gratis voor onderzoekers die er aan hebben meegebouwd en voor onderzoekers die geen geld hebben, het kost 400 dollar (de kostprijs voor administratie en de 1.000 pagina's documentatie) voor onderzoekers die het kunnen betalen en 12.000 dollar voor industriële onderzoekscentra. De inkomsten uit GROMOS zijn bedoeld for science and for fun. ``Ik betaal er uitjes van de groep mee, en bijvoorbeeld de periodieke werkbijeenkomsten van Zürichers en Groningers die we altijd ergens halverwege in midden-Duitsland hebben.''

Van Gunsteren stapte na zijn promotie over van de kernfysica naar de moleculaire dynamica van biomoleculen. ``Mijn promotor Egbert Boeker raadde me aan om de kernfysica te verlaten omdat er niet heel veel ontwikkeling meer in zat. Simulatietechnologie is een vak dat sterk in ontwikkeling is, want de computers worden elke vijfeneenhalf jaar een factor tien sneller. Dus je kunt steeds meer. Het interessantst zijn simulaties in een complex vakgebied waarvan de grenzen snel verschuiven. Dat is op het ogenblik de moleculaire biologie. Als simulatiedeskundige zit je nergens beter dan in de biologie. Je hebt steeds geld en je hebt steeds nieuwe problemen. Het is heerlijk om te doen.''

Een simulatie maakt een model van de werkelijkheid. Dat kan nodig zijn omdat een echt experiment onmogelijk is (het heelal, de evolutie, het weer), te gevaarlijk (de waterstofbom, de autocrashtest), te duur (windtunnelsimulaties) of onzichtbaar. Van Gunsteren: ``De bioloog en chemicus zijn blind voor hun experiment. Ze meten wel allerlei waarden, maar dat zijn gemiddelden van de atomaire toestanden die in de reageerbuis voorkomen. Wat er werkelijk op atomair niveau gebeurt kunnen ze niet zien, want niemand heeft ooit atomen gezien. Toch wil iedereen tegenwoordig weten wat er op atomair niveau gebeurt. Daar heb je simulaties voor nodig.''

Eiwitten, lipiden, suikermoleculen, DNA, maar ook het water en de zouten: alle moleculen in levende cellen bewegen. Van Gunsteren: ``Een molecuul waarin de atomen ten opzichte van elkaar niet een beetje bewegen, kan geen reactie aangaan en blijft domweg wat het is. Zelfs het celmembraan dat de begrenzing van een cel vormt is soepel, want er moeten voortdurend moleculen de cel in en uit.''

Chemische reacties verlopen dank zij de beweeglijkheid van atomen en moleculen. Moleculen naderen elkaar en drijven weer uit elkaar, gestuurd door heersende krachtvelden en toevallige processen. En als ze op de juiste plaats tegen elkaar botsen vindt er een chemische reactie plaats. Van Gunsteren: ``Chemische reacties verlopen binnen miljardsten van seconden (nanoseconden). Die kun je nooit met eigen ogen zien. Maar je kunt de moleculaire beweging tijdens bijvoorbeeld een enzymatische reactie wel simuleren.''

Simulatieprogramma's zoals GROMOS, waarin de bewegingen van biomoleculen worden gesimuleerd, berekenen de positie van alle atomen in tijdstapjes van een miljoenste van een miljardste seconde (femtoseconde). Een enzymatische reactie kan daardoor van begin tot eind in miljoenen beeldjes worden vastgelegd en uiteindelijk als filmpje worden vertoond.

Ieder atoom dat mee moet doen in een simulatie krijgt een plaats in de virtuele ruimte, vastgelegd met coördinaten in een assenstelsel. Atomen hebben een massa en lading, en door hun plaats in de buurt van een ander atoom oefenen ze een kracht op elkaar uit. Die kracht is de som van alle krachten in bindingen, bindingshoeken en rotaties, van elektrostatische krachten en vanderwaalskrachten. De formules waar de moleculaire dynamici zich nu van bedienen om het onzichtbare zichtbaar te maken zijn al door Newton ontwikkeld. Massa's die krachten op elkaar uitoefenen raken in een versnelling en hebben na een klein tijdstapje een snelheid. Die snelheid leidt tot een nieuwe positie van het atoom in de ruimte. Door dat proces in kleine tijdstapjes te herhalen en alle krachten die de atomen op elkaar uitoefenen na iedere tijdstap te berekenen, komt de simulatie op gang.

Beide benen

Met de huidige rekenkracht kunnen verzamelingen van 100.000 atomen (bijvoorbeeld een eiwit in omringend water waar een klein molecuul aan bindt) gedurende 1 microseconde (10 seconde) worden gesimuleerd. Bij tijdstapjes van een femtoseconde (10 seconde) rekent de computer dan een miljard (10.000.000.000) keer alle 5 miljard interacties tussen 100.000 atomen opnieuw uit.

Van Gunsteren denkt dat voor 2010 de opvouwing van een heel eiwit kan worden gesimuleerd. En als de rekenkracht blijft toenemen in het tempo van de laatste decennia, dan kan in 2172 een hele mens (met 10 atomen) gedurende één seconde worden gesimuleerd.

Maar met beide benen op de grond: in 2001 kan een computer het vouwen van een peptide (een klein eiwitje) simuleren en de binding van een klein molecuul (een medicijn bijvoorbeeld) aan een eiwit (een receptor bijvoorbeeld) goed beschrijven. Van Gunsteren: ``Dit jaar is de vorming van een membraan vanuit een willekeurige verzameling van 54 vetzuren in water voor het eerst gesimuleerd. Dat is in Groningen gedaan door Siewert-Jan Marrink en Alan Mark. Mark, die bij mij vandaan komt, is in Groningen de opvolger van Herman Berendsen die officieel met pensioen is. Ik zelf wil voor mijn pensioen in 2012 nog graag echte eiwitopvouwing doen, eiwit-DNA-binding en membraantransport.''

Van Gunsteren raakt in vervoering als hij vertelt over het laatste resultaat van zijn groep. Het gaat alweer over het opvouwen van eiwitten. Nature weigerde publicatie omdat het resultaat te revolutionair was. Angewandte Chemie (vol 40, 2001, pag 351) publiceerde wel. Van Gunsteren. ``Onze simulatie komt er op neer dat gedenatureerde eiwitten toch structuur hebben. Dat had niemand gedacht en het was uit de tot nu toe geprobeerde simulaties van eiwitopvouwingen niet gebleken. Maar de methodiek daarvan is ook niet goed. Een groot deel van de tot nu toe verschenen literatuur over simulatie van eiwitopvouwing kan daardoor in de prullenbak. Iedereen dacht dat gedenatureerd eiwit een volstrekt at random structuur had, maar dat is helemaal niet waar. Je begrijpt dat dat nogal wat tegenstand oproept. Het leuke is dat de eerste experimenten aan echte peptiden, waarin wordt gekeken of we misschien gelijk hebben, ons simulatieresultaat al hebben bevestigd. We hebben de werkelijkheid dus goed voorspeld.''