Vernieuwd eilandenrijk

Type-1-diabetes is te genezen door transplantatie van insulineproducerende cellen uit de pancreas. Maar de noodzakelijke onderdrukking van de afweer levert nieuwe complicaties op.

`Tien jaar geleden stonden drie feiten over diabetes zo vast als een huis. De ziekte begon altijd na een virusinfectie. Hij is erfelijk. En ongeneeslijk. Nu weten we dat dat allemaal niet waar is.' Even klinkt een lichte aarzeling. ``Eh, niet helemáál waar,'' zwakt immunoloog en diabetesonderzoeker dr. Bart Roep zijn eigen besliste woorden wat af. Wie aan de rand van de kennis werkt, houdt vaak een slag om de arm.

Maar van de gedachte dat diabetes een ongeneeslijke chronische ziekte is moeten we toch echt af, vindt Roep. Hij bestudeert sinds vijftien jaar het ontstaansmechanisme en het verloop van diabetes mellitus type I, de vorm van suikerziekte die vaak al op jeugdige leeftijd ontstaat. Roep is verbonden aan de afdeling immunohematologie van het Leids Universitair Medisch Centrum. De afdeling wordt geleid door prof. Cees Melief. Hij is de opvolger van prof. Jon van Rood, een pionier op het gebied van transplantatiegeneeskunde. Rood is nog vaak mede-auteur van Roeps wetenschappelijke artikelen.

Transplantatie is dan ook de techniek waarmee diabetes kan verdwijnen. Voorlopig gaat het om transplantatie van de insulineproducerende eilandjes van Langerhans, gewonnen uit de pancreas (alvleesklier) van overleden donoren. In de toekomst zijn donoren waarschijnlijk niet meer nodig. Bij muizen is aangetoond dat uit embryonale stamcellen (of uit stamcellen die in de pancreas zijn te vinden) ook weer insulineproducerende cellen zijn te kweken.

De eerste eilandjestransplantaties waar Roep aan meewerkte, begonnen zeven jaar geleden in Brussel, samen met onderzoekers van de universiteiten van Brussel en Washington. De ontwikkeling gaat langzaam. De behandeling is experimenteel. Roep: ``We hebben vier jaar gewacht voordat we het naar buiten brachten, maar na bijna zeven jaar zijn nog steeds twee patiënten `van de naald'.''

Ballpoint

`De naald' verwijst naar vroeger tijden. Tegenwoordig spuiten patiënten met diabetes type I zichzelf in met insuline uit een `pen'. Het is een op een ballpoint lijkend insulinereservoir met een dunne, korte injectienaald. Diabetespatiënten injecteren zichzelf een paar keer per dag. Regelmatige controle en nauwkeurige regeling van de insulinegift zijn het lot van de moderne diabeticus. Alleen zo kunnen de bloedvat- en zenuwbeschadigingen die het gevolg zijn van te hoge of te lage suikergehalten in zijn bloed, zo lang mogelijk worden uitgesteld. Insuline is het hormoon dat de opname van suiker uit het bloed in de lichaamscellen bevordert. Niet-diabetici produceren insuline in de eilandjes van Langerhans in hun pancreas. De insulineproductie komt op gang als in de darm suiker uit de voeding in het bloed wordt opgenomen. Bij type-I-diabetici worden de eilandjes van Langerhans vernield door een verkeerd gerichte actie van het eigen afweersysteem. Wie geen, of niet genoeg insuline produceert krijgt na een maaltijd een te hoog suikergehalte in zijn bloed. Suikerziektecomplicaties, zoals blindheid, nierziekten, hartziekten, chronische zweren en voet- of beenamputaties, ontstaan doordat de kleine haarvaatjes van het bloedvatsysteem te gronde gaan aan de pieken en dalen van het glucose-niveau in het bloed.

``De patiënten hebben een tijdlang gesteld, omdat ze zich gestigmatiseerd voelden, dat er met diabetes prima te leven is. Dat is natuurlijk onzin,'' stelt Roep nuchter vast. ``Bloedsuikercontrole en insulinespuiten is symptoombestrijding en dat is het meest trieste wat je in de geneeskunde kunt doen. Je kunt aan patiënten weliswaar niet zien dat ze diabetes hebben, maar dat is totdat er amputaties komen en ze blind worden. Bovendien zijn de maatschappelijke kosten erg hoog.'' In Nederland kost de diabeteszorg jaarlijks ergens tussen de 1,5 en 1,9 miljard gulden, becijferden onderzoekers van het instituut voor Medical Technology Assessment van de Rotterdamse Erasmusuniversiteit vorig jaar.

Genezen van diabetes is dus beter, voor patiënt en maatschappij. Maar voorlopig is genezing niet voor iedereen weggelegd. De in Brussel genezen diabetici en hun handvol medegelukkigen elders ter wereld, hebben gemeen dat ze eerder al een niertransplantatie ondergingen. Meestal waren hun eigen nieren als gevolg van de diabetes verloren gegaan. Vanwege die niertransplantatie slikten ze allemaal een medicijnencocktail die hun afweersysteem onderdrukt zodat ze de donornier niet afstoten. Die medicijnen beschermen in één moeite door de getransplanteerde eilandjes van Langerhans.

``Die afweeronderdrukkende medicijnen zijn het grootste probleem bij transplantatie van eilandjes uit overleden donoren,'' geeft Roep de beperkingen van de huidige experimentele behandeling aan. ``Je kunt niet verkopen dat je geen insuline meer hoeft te spuiten als je in plaats daarvan je hele verdere leven afweeronderdrukkende medicijnen moet slikken.'' Bovendien veroorzaken die afweeronderdrukkers op lange termijn ook complicaties. Het meest wrange is wel dat de medicijnen op den duur de functie van het donororgaan aantasten. Ook hebben mensen die afweeronderdrukkende middelen slikken een wat grotere kans om kanker te krijgen.

Omslag

Wereldwijd stellen de resultaten van eilandjestransplantatie nog weinig voor. Begin dit jaar waren er 405 transplantaties geregistreerd, waarvan er 267 goed waren gedocumenteerd. Onder die 267 transplantatiepatiënten waren maar krap 30 mensen langer dan 7 dagen van de insulinespuit verlost. De talloze reviews die de afgelopen jaren in medisch-wetenschappelijke bladen verschenen waren dan ook allerminst juichend. Roep: ``Sinds twee jaar zien we echter een duidelijke omslag. Gemiddeld is de successcore niet meer echt bedroevend. Er zijn zelfs een paar lopende onderzoeken die 100% succesvol zijn.''

Roep en zijn Belgische collega Danny Pipeleers denken te wéten waardoor bij hun eerste zeven transplantatiepatiënten er drie waren die het goed bleven doen. Twee patiënten hoeven geen insuline meer te spuiten, de derde wel omdat hij te weinig nieuwe eilandjes ontving. De behandeling van de drie is het uitgangspunt voor een groter, Europees onderzoek naar eilandjestransplantatie.

Het transplantatiesucces past binnen een theorie over het ontstaan van diabetes type I waarover Roep voor het eerst in 1990 in Nature publiceerde (``ik was toen een jong broekje in het veld en niemand hoefde op me te reageren''). Dwars tegen de heersende opvatting in toonde hij aan dat diabetes niet in de eerste plaats ontstaat doordat de B-cellen van het afweersysteem zich tegen de eilandjes van Langerhans keerden, maar dat het kwaad vooral van de T-cellen komt.

B- en T-cellen zijn allebei witte bloedcellen. B-cellen maken antistoffen. Dat zijn grote eiwitmoleculen die zich hechten aan lichaamsvreemde indringers zoals bacteriën of virussen. Deze markering met antistoffen zorgt ervoor dat vreetcellen (macrofagen) de indringer kunnen herkennen en vervolgens onschadelijk maken. T-cellen bestaan er in vele soorten. De cytotoxische soorten herkennen zèlf ongewenste cellen en doden die. Ze hebben daarvoor geen antistoffen nodig.

Vorige maand kreeg Roep gelijk met zijn bewering dat niet de B-cellen maar de T-cellen zich als eerste tegen de eilandjes van Langerhans richten. The New England Journal of Medicine (4 okt) drukte een artikel af waarin Roep, met zes collega's van de Rotterdamse Erasmusuniversiteit en van twee Duitse universiteiten, de lotgevallen beschrijven van een veertienjarige jongen. Die kreeg diabetes én lijdt aan een erfelijke ziekte waardoor hij helemaal geen B-cellen maakt. Diabetes kan dus ontstaan in de afwezigheid van B-cellen. In een commentaar in hetzelfde nummer van het tijdschrift schrijft Hugh McDevitt, vermaard immunoloog van Stanford University, dat het `frappante verslag' over die ene jongen aantoont dat inderdaad T-cellen de belangrijkste rol spelen bij het ontstaan van diabetes. Roep: ``In mensen was de vernietigende werking van T-cellen – geheel onbedoeld – al eens eerder aangetoond. Diabetici mogen beenmergdonor zijn, maar in een elk geval is er in het verleden beenmerg gebruikt waaruit de T-cellen niet waren verwijderd. De ontvangers van die T-cellen kregen daarna ook diabetes.''

Waarom kon de onenigheid over het ontstaan van diabetes zo lang duren? Roep: ``Het onderzoek naar het ontstaan van diabetes is de laatste decennia overheerst door muisonderzoekers en door serologen. Als je in bloedserum van diabeten zoekt naar reacties van het afweersysteem, dan vind je specifieke antilichamen. Die worden gemaakt door B-cellen, dus het lijkt al snel dat B-cellen de oorzaak zijn van diabetes.'' Maar als je goed kijkt is dat verband met B-cellen helemaal niet zo duidelijk. Bij kinderen die diabetes krijgen komen een paar antilichamen tegen de eilandjes vaak in verhoogde concentraties voor, maar toen er naar werd gezocht bleken die antilichamen ook wel voor te komen bij kinderen die géén diabetes krijgen.

Voorspellend

Dat bleek bij een onderzoek onder ruim 1400 Zoetermeerse schoolkinderen. Rotterdamse onderzoekers vonden vijf kinderen met één antilichaam tegen Langerhanseilandjes in hun bloed. Eén van die kinderen maakte ook een tweede antilichaam. Beide zijn antilichamen die gelden als voorspellend voor het krijgen van diabetes, omdat ze vaak worden gezien bij kinderen met beginnende diabetes. Van de vijf kinderen met antilichaam kregen er in de zeven jaar daarna twee diabetes, waaronder het kind dat beide antilichamen maakte (Human Immunology, okt). Roep: ``Een grote voorspellende waarde hebben die antilichamen dus niet. De meerderheid van de mensen met antistoffen krijgt nooit diabetes.'' Cytotoxische T-cellen worden daarentegen altijd aangetroffen in door het afweersysteem vernielde eilandjes van Langerhans.

Transplantatie van de eilandjes van Langerhans bij diabetici heeft geen zin zolang de ontvanger zijn vernietigende T-cellen blijft maken. Roep: ``Zolang de kraan met T-cellen openstaat weet je zeker dat de getransplanteerde eilandjes weer worden vernield. Het is dweilen met de kraan open.'' De eerste zeven eilandjesgetransplanteerden in Brussel ondersteunen Roeps open-kraan-theorie. De drie waarbij de getransplanteerde eilandjes ook na zeven jaar nog werken waren, voorafgaand aan hun niertransplantatie, behandeld met thymocytenglobuline (ATG, afkorting van antithymocyte globulin). ``ATG is letterlijk en figuurlijk een paardenmiddel,'' zegt Roep, ``het wist het geheugen van de T-cellen. Ook de vergissing van het afweersysteem die ervoor zorgt dat de eilandjes worden vernietigd verdwijnt. En de fout treedt daarna ook niet opnieuw op.'' ATG wordt bereid door menselijke T-cellen uit bloedcellen te isoleren en ze bij een paard in te spuiten. Het dier maakt immuunglobulinen G (IgG) tegen die vreemde indringers. Die IgG-moleculen worden uit het bloedserum van het productiedier gewonnen en als medicijn gebruikt. Bij mensen vernietigt ATG vrijwel de hele populatie T-cellen. ATG draait de kraan waaruit volop T-cellen stromen rigoreus dicht.

Roep: ``Het was eigenlijk toeval dat drie van de zeven mensen in ons eerste transplantatie-experiment met ATG waren behandeld. Ze kregen ATG voorafgaand aan hun niertransplantatie die twee tot zes jaar eerder plaatsvond. Voor ontvangers van een donornier bestaan verschillende medicijnprotocollen om afstoting van het donororgaan te voorkomen. Ik ben blij dat het transplantatieprotocol niet te strikt was, want dan was ATG ongetwijfeld buiten de boot gevallen.''

De eilandjestransplantaties in Brussel zijn inmiddels uitgebreid.

Afbouwen

Roep: ``De Europese trial die door mijn Brussels collega Danny Pipeleers wordt gecoördineerd en waar ik aan deelneem heeft daarvoor 16 miljoen dollar subsidie gekregen van de Amerikaanse Juvenile Diabetes Foundation.'' In dat nieuwe onderzoek is een belangrijke volgende stap gezet: patiënten hoeven niet eerst een andere orgaantransplantatie te hebben ondergaan. Roep: ``De medisch-ethische commissie heeft als voorwaarde gesteld dat we de afweeronderdrukkende medicatie die we na de transplantatie geven uiteindelijk moeten afbouwen. Iedereen krijgt nu ATG voorafgaand aan de transplantatie. Daarna geven we afweeronderdrukkende middelen die de getransplanteerde eilandjes zo veel mogelijk ontzien. ATG is een enorme ingreep, maar we willen er niet van af. Als alternatief testen we een nieuwe monoklonale antistof tegen T-cellen. Dit doen we niet bij een transplantatie, maar bij patiënten waarbij de diagnose van diabetes type 1 net is gesteld. Die hebben vaak nog een kleine populatie eilandjes van Langerhans die nog functioneert. Die proberen we te behouden door de T-cellen uit te schakelen.''

Hoe het ook gaat met de eilandjestransplantatie in Brussel, vast staat dat er nooit genoeg pancreasdonoren zullen zijn om tienduizenden type-I-diabetici van hun ziekte te genezen. Er zijn ruim twee donorpancreassen nodig om één diabeticus te behandelen. Roep en zijn collega's in het vakgebied kijken daarom reikhalzend uit naar de mogelijkheid om stamcellen tot nieuwe eilandjes van Langerhans te laten uitgroeien. Roep: ``Cees Melief, de hoogleraar immunohematologie hier in de vakgroep, vroeg een paar jaar geleden eens, toen langzaam tot ons doordrong wat de mogelijkheden van stamcellen zijn: waarom gebruik jij geen stamcellen van de patiënt zelf om nieuwe eilandjes van Langerhans uit te maken? Dan stokt de adem in je keel. Het idee was dat als de insulineproducerende bèta-cellen in de eilandjes van Langerhans eenmaal allemaal kapot zijn ze nooit meer terugkomen. Maar het blijkt dat je ze weer uit stamcellen kunt laten groeien. In Parijs heb ik inmiddels kweken met kubieke centimeters insulineproducerende cellen gezien, in het lab uit stamcellen gegroeid. In wezen regenereren de eilandjes van Langerhans steeds, maar zolang de kraan openstaat die vernietigende T-cellen spuit, krijg je nooit een grote celpopulatie terug.''

Bij muizen is het al gelukt om pancreasstamcellen in de reageerbuis tot functionerende eilandjes van Langerhans uit te laten groeien. De onderzoekers van de universiteit van Florida transplanteerden de nieuwe eilandjes in het nierkapsel van non obese diabetes (NOD-)muizen. De dieren produceerden insuline, maar een beetje weinig. Verpakt in een gel-omhulsel plaatsten de onderzoekers daarna een ruim tienmaal grotere hoeveelheid eilandjes onderhuids bij drie muizen. De insulineproductie liep daarop bij één dier uit de hand, dat daardoor overleed. Maar de twee andere muizen leefden drie maanden (tot ze werden gedood voor onderzoek) met iets hoger dan normale glucosespiegels (Nature Medicine, maart 2000). Het genezen van in muizen opgewekte diabetes is ook al gelukt na de transplantatie van eilandjes van Langerhans die in het lab waren gekweekt uit embryonale muizenstamcellen. In een dit jaar in het tijdschrift Diabetologia verschenen overzichtsartikel over de mogelijkheden van stamcellen houden Spaanse onderzoekers het er op dat de diabetesbehandeling waarschijnlijk bij de eerste toepassingen van stamceltherapie zal horen.

Stamcelonderzoek zou veel sneller kunnen als je met menselijk foetaal weefsel kunt werken, verzucht Roep. Maar het onderzoek heeft in Nederland door een moratorium lang stilgelegen. Roep: ``Je wilt zoveel en je mag zo weinig. Bovendien kunnen collectebusfondsen zoals het Nederlandse Diabetesfonds niet veel onderzoek met foetaal weefsel steunen. Ze kunnen daar geen geld aan uitgeven. Ook apenstudies liggen er erg moeilijk.''