Verborgen schakelaar

Alle kenmerken die we van onze ouders erven liggen in de genen. Dat principe in de biologie is de afgelopen decennia tot dogma verheven. Maar het wankelt. Onderzoeker Frank Sleutels vond een vader-moederschakelaar.

De niet op genen gebaseerde genetica is in vakkringen al zo belangrijk geworden dat het vakgebied een eigen naam heeft gekregen: de epigenetica. Gewone genetica bestudeert de genetische informatie, vastgelegd in de volgorde waarin miljarden exemplaren van de vier basen (A, T, C en G) in het DNA voorkomen. ``De epigenetica beschrijft alle kenmerken die wel overerven van ouder op kind, maar die niet vastliggen in de basenvolgorde van het DNA. Er zijn bijvoorbeeld bepaalde moleculen, meestal methylgroepen, die op specifieke plaatsen aan het DNA hechten. Imprinting, heet dat. Die regelen op die plaatsen de activiteit van de genen. Ook die methylering erft over van ouder op kind'', zegt moleculair bioloog Frank Sleutels. Hij promoveerde gisteren aan de Universiteit van Amsterdam op het proefschrift Imprinting and gene silencing are in the Air. Air is het gen waar Sleutels vijf jaar aan werkte tijdens promotie-onderzoek bij de afdeling Moleculaire genetica van het Nederlands Kankerinstituut in Amsterdam.

Opmerkelijk genoeg verschilt het patroon van inprenting dat beide ouders aan hun nageslacht doorgeven, legt Sleutels uit. ``Dat verschil ontstaat in de geslachtscellen; in eicellen krijgen enkele tientallen genen een andere methylering dan in spermacellen.'' In het embryo versmelt het DNA van vader en moeder, maar de oorspronkelijke inprenting blijft in stand. In het groeiende klompje cellen dat net na de bevruchting ontstaat zijn aanvankelijk zowel de genen van de moeder als van de vader actief. De methylgroepen worden genegeerd. Maar na enkele dagen verandert dat en schakelen de ingeprente genen uit. Waarom de eerste dagen de genen van vader én moeder allebei werken en daarna niet meer is overigens nog onbekend. Waaróm er inprenting bestaat is ook niet zeker, maar er zijn wel interessante theorieën.

Sleutels: ``Zo kan epigenetische methylering een mechanisme zijn dat parthogenese, de zelfstandige ontwikkeling van een eicel tot een volwaardig embryo, voorkomt. Zonder de genetische bijdrage van beide ouders kan er nooit een goed embryo ontstaan. Ook is er een theorie dat het virusinfecties betreft. Vreemde genen van virussen in het DNA worden doorgaans onderdrukt door ze te methyleren. Bewijzen welke theorie de juiste is blijkt erg lastig; ze sluiten elkaar niet uit.''

De belangrijktste (speculatieve) verklaring berust op een strijd tussen de seksen. Sleutels: ``De vader heeft er belang bij dat zijn nakomelingen zo groot en zo sterk mogelijk zijn. Hij doneert dus genen die de groei van het embryo bevorderen. Dat kan door het uitschakelen van groeiremmende genen. Maar het embryo teert via de placenta op de reserves van de moeder. Zij moet dus restricties opleggen aan die ongebreidelde groei om er niet zelf het slachtoffer van te worden. Zij zal dus genen leveren die het embryo klein houden.''

Sleutels onderzocht bijvoorbeeld de inprenting van het Igf2r-gen bij laboratoriummuizen. Hij ging daarbij voort op het werk van zijn co-promotor Denise Barlow, die tien jaar geleden als eerste Igf2r als ingeprent gen beschreef. Sindsdien werkt haar groep (inmiddels verhuisd van Amsterdam naar Salzburg) aan de opheldering van de moleculaire details rond dit gen. Het ligt bij muizen op chromosoom 17; bij mensen ligt vrijwel hetzelfde gen op chromosoom 6.

De insuline-groeifactor-2-receptor (Igf2r) bindt onder meer de groeifactor Igf2 en heeft zo een remmend effect op de embryonale groei. In het genetisch materiaal dat het embryo van vaderskant erft is het Igf2r-gen onderdrukt. Igf2r werkt daardoor niet en de groeifactor Igf2 stimuleert dan vrijuit de embryogroei. In het DNA van moederskant is juist het Igf2-gen door inprenting onderdrukt, waardoor de embryogroei is vertraagd. Het lijken tegengestelde krachten die elkaar in balans houden.

Barlow en Sleutels hebben dat evenwicht laten zien. Barlow schakelde met een genetische truc de Igf2r-genen van muizen uit en prompt werden de embryo's die daaruit voortkwamen veel te groot. Sleutels ontwikkelde het omgekeerde muismodel. In zijn muizen komt Igf2r voluit tot expressie en de dieren bleven juist erg klein.

air-gen

Sleutels ontdekte dat Igf2r ingeprent raakt ter hoogte van een binnen dat gen verborgen ander gen: het Air-gen. Hij legt kort uit hoe het werkt: ``De kopie van het Igf2r-gen die het embryo van de vader ontvangt bevat een niet-ingeprent Air-gen. Dat wordt afgelezen en het daarbij gevormde RNA schakelt vervolgens het Igf2r-gencluster uit. In de moederkopie is het Air-gen wel ingeprent en kan geen Air worden gevormd. Daardoor blijft het Igf2r-cluster van genen actief.'' Het Air-RNA dient niet, zoals normaal bij messenger-RNA, als matrijs voor een eiwit. Het herbergt daarentegen een moleculaire schakelaar die het aflezen van nabijliggende genen verhindert.

Er zijn nu zo'n vijftig ingeprente genen bekend, een lijstje dat in de laatste jaren sterk groeide dankzij het gereedkomen van het Humane Genoomproject en de sequencing van het muizengenoom. Ingeprente genen bevinden zich meestal in een cluster van genen die tegelijk aan- of uitgeschakeld worden. Dat geldt ook voor Igf2r: de nabij gelegen genen Ocrt2 en Ocrt3 reageren eveneens op de methylering. Bijzonder is wel dat deze genen zowel links als rechts van het gemethyleerde stuk liggen. Sleutels: ``Dat is nieuw: alle andere ingeprente genen die bekend zijn kunnen slechts aan één kant buurgenen uitschakelen. Men ging er daardoor van uit dat de methylering een soort grens vormt die de activiteit van de genen daarachter belemmert. Mijn onderzoek toont aan dat het ook anders kan, namelijk dat de genen aan beide kanten door een en dezelfde schakelaar gereguleerd kunnen worden. Veel andere ingeprente genen hebben ook stukken niet-coderend RNA, waarvoor men nog geen functie heeft gevonden. Het zou best een wijd verbreide epigenetische schakelaar kunnen zijn.''