VONDST NIEUWE GENEN VERANDERT BEELD VAN ERFELIJKE DARMKANKER

Ongeveer vijf procent van de mensen met dikke-darmkanker heeft een erfelijke vorm van de ziekte: de hereditaire niet-polypeuze colorectale kanker (HNPCC). Onderzoekers in het Academisch Ziekenhuis Groningen hebben twee genen gevonden die erfelijke darmkanker kunnen veroorzaken, naast de vier genen die al bekend waren (Nature genetics, 3 okt. en Gastroenterology, 1 juni). Hierdoor wordt het makkelijker om familieleden van patiënten die ook aanleg voor dikke-darmkanker hebben, op te sporen. Door deze mensen eens in de twee jaar op HNPCC te onderzoeken, kan de kanker vroeg opgespoord en behandeld worden.

In Nederland krijgen jaarlijks ongeveer 8.000 mensen dikke-darmkanker. De meesten zijn ouder dan 60 jaar. Als iemand deze ziekte voor zijn vijftigste krijgt, is de kans groot dat het om de erfelijke vorm gaat. Vaak hebben dan één of meer bloedverwanten de ziekte ook (gehad). Onderzoek bij families waarin dit het geval is, leidde enkele jaren geleden tot de ontdekking van vier genen die, mits gemuteerd, de ziekte kunnen veroorzaken. Ze coderen voor eiwitten die deel uitmaken van het eiwitcomplex dat fouten in het DNA kan repareren. Dergelijke fouten ontstaan vrij vaak als cellen delen. Zolang ze gecorrigeerd worden heeft dat geen ernstige consequenties. Als echter een eiwit uit het complex ontbreekt of slecht werkt, blijven de fouten in het DNA zitten. In de cel breekt dan genetische anarchie uit en de getroffen cel kan zich tot kankercel ontwikkelen.

Omdat deze genen bij een aanzienlijke groep patiënten met HNPCC niet gemuteerd waren, was duidelijk dat nog niet alle genen waren gevonden. De onderzoekers begonnen hun speurtocht bij de eiwitten uit het DNA-reparatie complex. Er wordt wereldwijd veel onderzoek gedaan naar de hierbij betrokken genen. Telkens als van één daarvan de basenvolgorde werd gepubliceerd, vergeleken de onderzoekers deze met het DNA uit het kankerweefsel van mensen met een erfelijke darmkanker van onbekende origine. Die vergelijking leidde hen naar de nieuwe genen.

Opvallend is dat de mutaties van de twee genen meestal wat subtieler zijn dan in de `oude'. Mutaties van de laatste resulteren meestal in onwerkzame fragmenten van reparatie-eiwitten. Bij de nieuw ontdekte genen wordt echter een compleet reparatie-eiwit gemaakt, waarin soms slechts één van de honderden aminozuren vervangen door een ander. De onderzoekers hebben echter sterke aanwijzingen dat deze minuscule veranderingen groot genoeg zijn om de werking van het DNA-reparatiecomplex zodanig te ontregelen, dat HNPCC kan ontstaan. Het zou de onderzoekers dan ook niet verbazen als er de komende jaren nog meer `kleine' mutaties worden gevonden die mogelijk alleen onder invloed van bepaalde omgevingsfactoren tot dikke-darmkanker kunnen leiden. De ontdekking dat drie patiënten twee kleine mutaties hadden, compliceert het beeld nog verder. Dan is het ook denkbaar dat mensen kanker krijgen van bepaalde combinaties van kleine mutaties.