`Wondermiddel' baat Pharming niet meer

De ondergang dreigt voor biotechnologiebedrijf Pharming. Een domper voor patiënten met de spierziekte van Pompe, die rekenden op een wondermedicijn. Reconstructie van een spel met grote risico's, dat op het nippertje verloren ging.

In het Academisch Ziekenhuis Rotterdam (AZR) voltrekt zich een soort wonder. Normaal gesproken zijn baby's en kinderen met de ziekte van Pompe door een algehele spierverslapping tot bijna niets in staat. Ze hebben gemiddeld zes maanden te leven totdat hart en longen het uiteindelijk begeven. Maar in het Rotterdamse ziekenhuis zijn vier peuters met deze erfelijke ziekte nog steeds in leven. Een van hen kan zelfs lopen. Dankzij een experimenteel medicijn van het Leidse biotechnologiebedrijf Pharming.

,,Het is een kick als je een ten dode opgeschreven kind ziet dat door een medicijn langzaam weer gaat bewegen en rollen'', zegt dr. Ans van der Ploeg, de kinderarts die de patiëntjes behandelt. ,,Voor de ouders is het fantastisch.'' Maar Pharming zal de vruchten van dit `wondermiddel', dat over twee, misschien drie jaar op de markt komt, niet kunnen plukken. De kas van het bedrijf is vrijwel leeg. De afgelopen zes jaar is er zo'n 300 miljoen gulden doorheen gejaagd. Sinds twee weken verkeert het Leidse concern in surseance.

Pharming zal geheel, of in delen, worden verkocht. Met zijn dreigende ondergang is er ook een schaduw gevallen over de patiëntjes in het Rotterdamse ziekenhuis, wier toekomst afhangt van de beschikbaarheid van het medicijn, en over de gehele Nederlandse biotech-sector. ,,Het schip is in het zicht van de haven gestrand'', zegt Gerard van Beynum, die tot begin dit jaar bestuurder was bij Pharming.

De verantwoordelijken bij het bedrijf zijn het er allemaal over eens: Pharming had in het jaar 2000, toen de aandelenkoersen van biotech-bedrijven huizenhoog waren, de kas flink moeten vullen met een uitgifte van nieuwe aandelen. ,,Als ik nu in de spiegel kijk, vraag ik mij wel af: waarom hebben we dat niet gedaan?'' zegt Piet Strijkert, die tot april van dit jaar president-commissaris was. ,,De Amerikanen zeggen: you've got to eat cookies when they serve cookies. Hadden we dat gedaan, dan was er geen probleem geweest.''

Maar er blijkt meer te spelen. Het verhaal van Pharming is voor een deel inderdaad dat van alle beginnende biotechnologiebedrijven, die er stapels bankbiljetten doorheen moeten jagen voor er geld kan worden verdiend met een nieuw medicijn.

Het verhaal is echter ook dat van een onderneming die van meet af aan hoog spel heeft gespeeld en uiteindelijk heeft verloren. Met rollen voor een altijd optimistische topman, een weinig daadkrachtige raad van commissarissen, nerveuze huisbankiers en een keiharde Amerikaanse partner die Pharming in een wurggreep krijgt.

Vervolg Pharming: pagina 14

'We voelden ons onoverwinnelijk'

Vervolg van pagina 1

Begin jaren negentig komen de kinderarts Ans van der Ploeg en de biochemicus Arnold Reuser in contact met Herman de Boer, een van de oprichters van (toen nog Gene) Pharming. Van der Ploeg doet al ruim tien jaar onderzoek naar de ziekte van Pompe en is een mogelijke behandeling van deze ernstige spierziekte op het spoor. Ze willen Pompe-patiënten alfa-glucosidase toedienen, het enzym dat de patiënten zelf niet aanmaken waardoor hun spiercellen kapot gaan. Bij zieke muizen blijkt deze aanpak te werken. Het AZR is op zoek naar een partij die alfa-glucosidase in grote hoeveelheden kan produceren. ,,Pharming had daarvoor de technologie'', vertelt zij.

Pharming heeft er wel oren naar. George Hersbach, in 1993 aangetreden als directeur, is bezig met een nieuwe strategie. Het in 1988 opgerichte bedrijf heeft zich aanvankelijk gericht op een technologie om menselijke eiwitten uit de melk van genetisch gemanipuleerde koeien te winnen. Maar het zit op dood spoor. De samenwerking met babyvoedingsproducent Nutricia en het project met de genetisch gemanipuleerde stier Herman zijn stukgelopen op maatschappelijke protesten.

Pharming wordt in 1995 producent van medicijnen. Het middel tegen Pompe wordt het belangrijkste product, dat samen met de Rotterdamse onderzoekers wordt ontwikkeld. De markt wordt geschat op zo'n 300 miljoen dollar per jaar. ,,Wij hadden niet het idee de steen der wijzen te hebben gevonden, maar het leek goed haalbaar om in een vrij korte tijd een Pompe-medicijn te produceren'', vertelt Strijkert.

Pharming besluit geen onderzoek met koeien te doen. ,,Met de toenmalige stand van de techniek had je maar liefst vijf jaar nodig om een kudde transgene koeien te genereren'', zegt Hersbach. Pharming verwacht bovendien dat het betrekkelijk geringe hoeveelheden van het medicijn nodig zal hebben omdat in de westerse wereld naar schatting `slechts' 5.000 tot 10.000 patiënten aan de ziekte van Pompe lijden. Omdat het gebruik van geiten en schapen al is gepatenteerd, valt de keuze op konijnen die genetisch zo worden aangepast dat ze in hun moedermelk het enzym maken. ,,Met konijnen heb je binnen een half jaar een kudde'', zegt Hersbach. ,,We dachten dat we aan enkele honderden dieren genoeg zouden hebben.''

Iedereen bij het Leidse bedrijf beseft dat het ontwikkelen van een medicijn een riskante onderneming is door de strenge regels en eindeloze testen. Maar als het lukt, zal het geld binnenstromen. Begin 1996 stappen de eerste financiers aan boord en later dat jaar kondigt Pharming de bouw aan van een konijnenboederij in het Belgische Geel. De financiering en investering zijn het begin van het voor beginnende biotechnologiebedrijven zo kenmerkende patroon van geld ophalen en weer investeren. Het is iets wat Hersbach goed afgaat; vooral als fund raiser wordt hij nog steeds alom geprezen.

Op 13 januari 1998 beleeft George Herbach een van zijn finest hours. Op een groot congres in San Francisco ondertekent hij een contract met Leon Hoyer, de baas van de researchafdeling van het Amerikaanse Rode Kruis, later gevolgd door een groots diner in Washington. ,,Een heel prestigieus gebeuren'', zegt Hersbach. Pharming is uitgekozen als enige leverancier van bloedstollingseiwitten uit melk van genetisch gemanipuleerde koeien en varkens en krijgt een licentie voor het gebruik van octrooien van het Amerikaanse Rode Kruis.

De deal met het Rode Kruis is kenmerkend voor het glorieuze jaar 1998. Alles lijkt Hersbach te lukken. Pharming gaat samenwerken met de Amerikaanse bedrijven ABS Global en Infigen. Ook met het farmaceutisch concern Baxter wordt een deal gesloten. Het geld stroomt binnen, onder meer door een beursgang op de Easdaq die in de zomer van 1998 ruim 140 miljoen gulden oplevert.

Het hoogtepunt is de joint venture met het eveneens Amerikaanse Genzyme. Beide bedrijven besluiten samen te werken aan de ontwikkeling van het Pompe-medicijn. Oud-bestuurder Gerard van Beynum zegt: ,,We voelden ons onoverwinnelijk. We hadden het idee dat we het grootste biotech-bedrijf in Europa zouden worden.'' De samenwerking met het ervaren, financieel krachtige concern Genzyme is een grote sprong voorwaarts, maar tegelijkertijd het begin van een uiteindelijk wurgende relatie. Voormalig financieel directeur Hans Pauli weet zich te herinneren dat de onderhandelingen in een harde sfeer verliepen. Hij noemt de Nederlander Henri Termeer, topman van Genzyme, een buitengewoon gewiekste man. ,,Hij schuwt geen enkel instrument om zijn zin te krijgen.'' Genzyme heeft dan al de naam kleine partners op te slokken.

Volgens een ingewijde begint het in 1999 ,,te kraken'' bij Pharming. Van Beynum zegt dat men verrast is door de consequenties van de beursnotering – Pharming is in juni ook naar het Damrak gegaan. Het bedrijf moet verantwoording afleggen aan financiële analisten, die ook naar eigen zeggen de druk om met resultaten te komen opvoeren. Hoewel vertragingen inherent zijn aan de ontwikkeling van medicijnen, gaat Pharming toch beloften doen over de marktintroductie van het Pompe-medicijn. Het middel zal in 2000 commercieel beschikbaar zijn. Dat blijkt een illusie. De bouw van de fabriek in Geel loopt vertraging op en kost vele miljoenen meer dan geraamd. ,,Zo verlies je krediet bij beleggers'', zegt Strijkert.

Ook intern rommelt het. Begin augustus vertrekt financieel directeur Pauli, en er begint een periode van bijna een jaar zonder financiële eerste man. Vier maanden later gaat ook Otto Postma, een van de oprichters van het bedrijf, weg. Het personeelsverloop heeft de aandacht van de commissarissen. ,,Het is geregeld besproken met Hersbach, maar die had altijd goede redenen waarom iemand wegging'', analyseert Strijkert. Volgens hem is Hersbach een ,,sterke directievoorzitter wiens kracht minder ligt in teambuilding''. Hersbach is de enige statutair directeur. Hij heeft mensen ónder zich, maar niet naast zich. Bestuurders en commissarissen hebben erop aangedrongen om meer mensen toe te laten in de directie, maar Hersbach zit daar niet om te springen. Zo houdt hij nagenoeg het rijk alleen.

De biotechnologie beleeft begin 2000 wereldwijd een hype, nadat de opheldering van het humaan genoom is bekendgemaakt. De aandelen van biotech-bedrijven schieten omhoog, ook die van Pharming die lang rond 7 euro heeft gedobberd. Enkele commissarissen en bestuurders maken hun aandelen en opties voor tonnen te gelde. Volgens de commissarissen is het voor Pharming een goed moment om een aandelenemissie te doen. ,,Maar volgens Hersbach was het niet nodig'', herinnert Strijkert zich. ,,Hij rekende voor dat hij in 2001 minstens 50 miljoen euro zou ophalen met leningen en samenwerkingen.''

Nu trekken de betrokkenen zich de haren uit het hoofd en vragen zich af waarom toen niet is toegeslagen. Strijkert: ,,Hersbach heeft ons een te optimistisch beeld geschetst. We hebben achteraf gezien daarin te veel vertrouwen gehad.''

Hersbach geeft een andere reden waarom Pharming geen nieuwe aandelen heeft uitgegeven. Begin 2000 onderhandelen Genzyme en Pharming over de gezamenlijke overname van de Taiwanees-Amerikaanse concurrent Synpac, die in april wordt bekend gemaakt. ,,Als we nieuwe aandelen hadden uitgegeven, dan hadden we ook een nieuw prospectus moeten maken. Maar daarin hadden we de mogelijke deal met Synpac nog niet kunnen melden. En als de deal na enkele maanden rond zou komen, had men dat op kunnen vatten als onvolledigheid van informatie'', zegt Hersbach. Hij geeft echter toe dat het bedrijf in de zomer wel geld had moeten ophalen. ,,De bankiers raadden me aan te wachten tot betere tijden.'' De hype in de biotech eindigt echter in de herfst.

De overname van Synpac komt niet uit de lucht vallen. Dit bedrijf maakt ook alfa-glucosidase, maar dan uit genetisch gemanipuleerde ovariumcellen van Chinese hamsters, de zogeheten CHO-cellen. In samenwerking met de Duke University in North Carolina heeft Synpac in 1999 een eerste succesvolle proef gedaan met zijn middel. De achterstand op Pharming wordt ingeschat op minimaal een half jaar, maar Genzyme en Pharming maken zich toch zorgen. Het medicijn tegen de ziekte van Pompe valt namelijk onder de wet op de weesgeneesmiddelen. Deze wet biedt bescherming aan bedrijven die een medicijn ontwikkelen tegen een ziekte waar wereldwijd minder dan 200.000 mensen aan lijden en waarvan de inkomsten dus betrekkelijk gering zijn. De eerste die met een geneesmiddel komt, krijgt een monopolie van zeven jaar. Mis je deze status van weesgeneesmiddel, dan is alles voor niets geweest.

Daarbij komt dat de Amerikaanse toezichthouder FDA inmiddels vertrouwd is met CHO-cellen, maar nog niet met medicijnen uit konijnenmelk. Ook grootschalige productie lijkt met CHO-cellen makkelijker dan met konijnen. Uit experimenten blijkt dat de Pompe-patiënten drie keer zoveel medicijn nodig hebben dan verwacht. Met het konijn als `productiedier', dat maar 50 liter melk per jaar levert, is Pharming duurder dan concurrenten. ,,Achteraf gezien, met de technologische kennis van nu, hadden we misschien toch met koeien moeten produceren'', zegt Hersbach.

Tegelijk met de overname van Synpac in april stappen Genzyme en Pharming over op CHO-cellen voor de productie van alfa-glycosidase. Een beetje wrang, want nog geen maand ervoor heeft Pharming triomfantelijk ,,een doorbraak'' bekendgemaakt met het enzym uit konijnenmelk waarmee de baby's aanzienlijk waren opgeknapt.

De overstap naar CHO-cellen betekent ook dat de rol van Pharming als ontwikkelaar is uitgespeeld. Wat rest is een rol als belegger in een joint venture met uitzicht op de helft van toekomstige winsten. Bovendien verschuift het toch al broze machtsevenwicht in de richting van de Amerikanen. ,,De Amerikanen werden minder afhankelijk van ons'', geeft Hersbach toe. Genzyme leent Pharming de helft van de overnamesom – 10 miljoen dollar – en krijgt de leiding van de joint venture.

,,Pharming is van chauffeur bijrijder geworden'' zegt een oud-werknemer. Strijkert bevestigt dat, maar volgens hem is dat ,,nog geen reden tot zorg''. De president-commissaris luncht een paar keer per jaar in Boston met de baas van Genzyme, Henri Termeer: ,,Ik ken Termeer. We belazeren elkaar niet.'' Termeer staat bekend als een charmante, maar ook harde zakenman, die niet schroomt zijn versterkte positie te benutten. Zoals later zal blijken. Strijkert zegt nu: ,,Genzyme heeft zijn partner de laatste maanden van dit jaar niet zorgvuldig behandeld.''

Begin 2001 laat Strijkert laat de accountant de kasgelden nog eens bekijken en dat ziet er goed uit. Net als de financiële wereld is Strijkert, die op 18 april heeft plaatsgemaakt voor oud-ING-bankier Minderhoud, verbijsterd als hij op 23 juli verneemt dat er een acuut gebrek aan kasgeld is. Pharming kondigt bij de presentatie van de onverwacht slechte halfjaarcijfers aan dat er 30 miljoen euro extra nodig is.

Hoe kan dat nu zo plotseling? Een belangrijke reden is dat de productie met CHO-cellen veel duurder is dan begroot. Een sale-and-lease-back-constructie op het gebouw in Geel blijft hangen op een erfpachtkwestie, waardoor nog eens 11,5 miljoen euro niet beschikbaar is. Na een blik in de kas besluit ABN Amro in juli zijn leningen van in totaal 9 miljoen euro vervroegd op te eisen.

Pharming meldt op 30 juli dat huisbankier Fortis een lening van 15 miljoen euro van een onbekende belegger heeft rondgekregen. Hersbach gebruikt zijn vakantie in de VS om nog eens 15 miljoen euro op te halen.

Een dag na zijn vertrek – op 7 augustus – kondigt Genzyme de koop aan van Novazyme Pharmaceuticals, een bedrijf dat onder leiding staat van een baas die twee kinderen heeft met de ziekte van Pompe. Kort voor de conference call krijgt Hersbach de tweede man van Genzyme, Jan van Heek, aan de telefoon die het hem vertelt. ,,Ik had dit graag samen met hen naar buiten gebracht, maar ze wilden niet wachten.'' Bij de persconferentie wordt niet vermeld dat de techniek van Novazyme, bedoeld om bijvoorbeeld enzymen beter te laten werken, ook aan de joint venture moet worden aangeboden. Dus lijkt het – opzet of niet – alsof Genzyme de voorkeur geeft aan Novazyme boven Pharming. De koers van Pharming stort in.

Als Hersbach op 10 augustus bij Genzyme komt vragen om extra geld, laat deze weten dat hij het belang van Pharming in de joint venture wel wil opkopen. Pharming zit dan al klem. De lening van 15 miljoen is op het laatste moment afgeketst, doordat – jawel – Genzyme niet wilde garanderen zijn lening niet op te eisen. De tweede man, Van Heek, biedt niet substantieel meer dan de lening die Pharming nog heeft openstaan bij het Amerikaanse bedrijf.

's Avonds laat, het is in Nederland 's ochtends vroeg, vergadert Hersbach telefonisch met zijn commissarissen via een conference call. De commissarissen verwerpen het bod. Hersbach en de commissarissen trekken de stekker eruit en besluiten surseance aan te vragen. De commissarissen treden af.

De bewindvoerder is bezig het bedrijf af te slanken. Als Pharming overleeft, is het weer als technologieplatform. Hersbach blijft optimistisch: ,,We hèbben inmiddels koeien die alfa-glucosidase produceren, dus wie weet gaan we er wat mee doen.'' De Pompe-patiënten verkeren nog in onzekerheid over de beschikbaarheid van het medicijn waar hun leven vanaf hangt.