POELSLAK LEVERT SLEUTEL VOOR BEGRIP NICOTINEVERSLAVING

De kristalstructuur van het moleculaire aangrijpingspunt van nicotine, kalmeringsmiddelen en de natuurlijke neurotransmitter acetylcholine is opgehelderd. Met de vondst en de publicatie van de kristalstructuur van acetylcholinebindende eiwit (AChBP) door twee Nederlandse onderzoeksgroepen is een decennialange speurtocht ten einde (Nature, 17 mei).

Werkgroepleiders dr. Guus Smit, neurobioloog aan de Vrije Universiteit in Amsterdam en dr. Titia Sixma, kristallografe bij het Nederlands Kanker Instituut schrijven in hun Nature-artikel dat hun vondst belangrijk is voor de ontwikkeling, in de toekomst, van medicijnen tegen nicotineverslaving, epilepsie en de ziekte van Alzheimer.

Guus Smit isoleerde uit gliacellen in het zenuwstelsel van de poelslak (Lymnaea stagnalis) een eiwit dat het boodschappermolecuul acetylcholine bindt. Gliacellen komen alleen in het zenuwstelsel voor. Ze zijn lang beschouwd als cellen die uitsluitend een skeletfunctie voor de zenuwcellen hebben. Pas de laatste jaren is duidelijk dat ze zelf ook actief zijn. De gliacellen blijken het acetylcholinebindende eiwit (AChBP) uit te scheiden als de zenuwcellen in de buurt acetylcholine produceren tijdens het doorgeven van een zenuwprikkel van de ene naar de andere zenuwcel. AChBP is, stelde Smit met biochemische en farmacologische experimenten vast, een oplosbare vorm van het acetylcholinebindende deel van de grotere receptoreiwitten in de membraanwand van synapsen. Die binden acteylcholine tijdens het ontvangen van een zenuwprikkel.

Het in water oplosbare AChBp uit de gliacellen van de poelslak blijkt te kunnen kristalliseren en dat kunnen de in membranen gebonden acetylcholinereceptoren niet. Kristalvorming is nodig om van een eiwit met behulp van röntgenkristallografie de driedimensionale structuur te kunnen bepalen. Röntgenkristallografie is nog steeds de enige methode waarmee van grote eiwitten zeer gedetailleerde driedimensionale modellen kunnen worden gemaakt.

De expertise van Titia Sixma hielp de driedimensionale details van het molecuul te ontrafelen. De kristalstructuur van AChBP lijkt, in bovenaanzicht op de kleurige plastic speelgoedmolentjes die op Hollandse zonovergoten, winderige kermissen met hun geraas de boel opvrolijken. Het midden is een gat waar bij het membraangebonden eiwit een kanaal door het membraan begint. In de ruimte tussen de `wieken' binden de boodschappermoleculen die het kanaal open zetten. Ook de plaatsen waar de antagonisten (die de werking ongedaan maken) binden is bekend. Tot nu toe was uit elektronenmicroscopisch onderzoek alleen een hele grove structuur van de receptor bekend.

AChBP is lid van een superfamilie van sterk op elkaar lijkende receptoren waar veel neurotransmitters aan binden. Met de gedetailleerde structuur die nu is gepubliceerd kunnen medicijnontwerpers precies passend emoleculen ontwerpen die deze receptoren stimuleren of blokkeren.