Een wonderlijk diertje

Circa zevenhonderd miljoen jaar geleden evolueerden ééncelligen tot meercelligen. Door eencelligen te bestuderen die tijdens hun leven meercellig worden, zoeken theoretisch biologen uit hoe dat in z'n werk kan zijn gegaan.

De slijmschimmel (Dictyostelium discoideum) begint zijn leven in de bosgrond als een eencellige. Hij ziet er uit als een amoebe en leeft van bacteriën die de gevallen bladeren verteren. Wanneer de bacteriën verorberd zijn, verandert de slijmschimmel zijn gedrag drastisch: hij geeft een deel van zijn autonomie op door zich aan te sluiten bij zijn buurcellen. Gezamenlijk vormen ze nu een klompje van zo'n 100.000 cellen dat ongeveer één millimeter groot is en dat een beetje op een naaktslakje lijkt. Eerst is de transformatie nog omkeerbaar: wordt het slakje door een zeefje gehaald, dan valt het weer uiteen tot ééncelligen. Maar gaandeweg is er geen weg meer terug. Het slakje baant zich een weg naar de oppervlakte, gebruikmakend van lichtinval en temperatuurverschillen. Eenmaal boven transformeert het slakje zich in een paddestoelachtig vruchtlichaampje dat ongeveer zes millimeter hoog wordt. Dit vruchtlichaampje verspreidt sporen die zich op vochtige plekken weer tot ééncelligen ontwikkelen.

nieuw gedrag

In zijn proefschrift From Pattern Formation To Morphogenesis beschrijft theoretisch bioloog dr. Stan Marée, verbonden aan de Universiteit Utrecht, in een model de levenscyclus van de slijmschimmel. Afgelopen dinsdag stond een artikel op basis van dit onderzoek in de PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences). Marée: ``Het opvallende is dat de groep cellen nieuw gedrag vertoont, dat niet kan worden waargenomen bij de individuele cellen. Een losse cel kan niet bepalen waar het licht vandaan komt. Toch bewegen ze naar het licht toe op het moment dat ze met hun honderdduizenden een verzameling vormen.'' Het fenomeen waarbij het gedrag op een bepaald niveau van organisatie een geheel nieuw gedrag op een ander niveau van organisatie veroorzaakt, wordt door theoretisch biologen `emergentie' of `zelforganisatie' genoemd. Zo vormen individuele mieren een mierenhoop die als geheel geordend gedrag vertoont dat bij de individuele mieren niet is terug te vinden. Zelforganisatie is een algemeen verschijnsel dat zich voordoet bij uiteenlopende vormen van materie: van moleculen tot cellen, van ecosystemen tot melkwegstelsels.

Een van de voornaamste activiteiten van de theoretische biologie zoals die nu worden beoefend, is het ontwikkelen van modellen die verklaren hoe en waardoor biologische verschijnselen plaatsvinden. ``Bij die modellen gaat het vooral om de kunst van weglaten,'' zegt Marée. ``Bij het model van de slijmschimmel heb ik gekeken naar wat er minimaal nodig is om dit verschijnsel van één- naar meercelligheid te beschrijven. Had ik het ingewikkelder gemaakt dan had alles meer op het werkelijke gedrag van de slijmschimmel geleken, maar had ik het gedrag waarschijnlijk niet meer kunnen begrijpen. Het ging bovendien om de minimale voorwaarden voor zulk gedrag.''

Marée beschreef het celgedrag in mathematische termen. Op de computeranimaties is te zien dat een bepaald signaalmolecuul, cyclisch AMP (adenosine monofosfaat), een sleutelrol speelt bij de overgang van ééncellige naar meercellig slakje, en van daar naar paddestoeltje. Het signaalmolecuul was al bekend uit eerder onderzoek naar hoe de cellen van de slijmschimmel zich samenvoegen, maar waar het cAMP daarna voor gebruikt wordt was onduidelijk. Het model toont aan dat het cAMP ervoor zorgt dat deze levenscyclus überhaupt kan plaatsvinden. Als de bacteriën waarmee de ééncelligen zich voeden verorberd zijn, delen de cellen zich op in twee typen cellen: steeltjes- en sporencellen. Een aantal daarvan produceert spontaan en periodiek cAMP. Andere cellen moeten eerst merken dat cAMP in hun omgeving aanwezig is, pas dan produceren ze het zelf.

Deze beginnende en volgende cAMP-producenten veroorzaken golven van cAMP. Aanvankelijk gebeurt dit volkomen chaotisch, maar al snel komt er enig patroon in en ontstaat er een spiraalvormig patroon van cAMP-doorgifte, dat zichzelf in stand houdt. Doordat de cellen tegen de cAMP-golven inlopen, hopen ze zich op in het hart van de spiraal, waardoor er een langwerpig bergje cellen ontstaat, dat op een gegeven moment domweg omvalt. Et voilà, daar is het langwerpige slakje.

steeltjescellen

Dat begeeft zich nu in de richting van het licht. Ook hierbij laat het signaalmolecuul cAMP zich niet onbetuigd. Het doorgiftepatroon keert zich naar het licht; dat komt doordat het slakje zèlf functioneert als een lens. Het licht wordt geconcentreerd op de zijde die van het licht is afgekeerd. Vervolgens wordt er in dit brandpunt meer ammonia geproduceerd, en deze stof vertraagt de cAMP-productie.

Dat het slakje zich daadwerkelijk in de lichtrichting beweegt, komt doordat de cellen bij het doorgeven van het cAMP-productiesignaal iedere keer een stukje opschuiven in de richting van de voorlaatste cAMP-producent; de spontaan producerende kopgroep wordt daarbij omhoog geduwd. Eenmaal aan het oppervlakte bestaat de bovenkant van de celmassa uit steeltjescellen, de onderkant uit sporencellen. Om een paddestoeltje te vormen, zitten ze dus verkeerd om. Doordat er door de periodieke beweging van de cellen drukgolven ontstaan, vergelijkbaar met de peristaltische beweging van onze darmen, vindt er echter een stuwing van boven naar beneden plaats, waardoor de steeltjes cellen door de celmassa heen naar beneden worden gedrukt. Daar aangekomen verankeren ze zich in de bodem en komt het proces tot stilstand. Bij al deze gedragingen speelt dus één relatief simpel te beschrijven mechanisme een essentiële rol: een door het cAMP veroorzaakte golfbewegingspatroon, waarbij de cellen zich bewegen tegen de richting van de cAMP-golven in.

De vraag is vervolgens: hoe stel je vast dat model en werkelijkheid overeenkomen? Marée: ``Er is natuurlijk altijd meer aan de hand dan wat door een model of simulatie beschreven wordt. Maar het mooie van dit onderzoek was dat we, gebaseerd op bekende eigenschappen, zoals het afscheiden van cAMP en hoe de cellen zich aan elkaar hechten, verklaringen hebben gevonden voor het gedrag van de slijmschimmel. Hoe het slakje zich voortbeweegt, hoe het zich op het licht oriënteert, hoe de cellen zich uitsorteren in steeltjes- en sporencellen en hoe het paddestoeltje zich daadwerkelijk vormt. Dat was onbekend. Het is allemaal uit het model gekomen, waardoor we, in combinatie met wat al bekend was, een afdoende verklaring voor de morfogenese hebben.''

Marée zag de organismen in zijn model ook gedrag vertonen waar hij niet naar op zoek was, maar dat al wel bij de slijmschimmel was geobserveerd. Marée: ``Biologen zien soms mutanten met een afwijkend gedrag. Ook het model gaf dat gedrag, als een soort cadeautje dat een extra ondersteuning bood voor wat we oorspronkelijk wilden verklaren. Al met al is het voor het eerst dat de volledige morfogenese van een organisme gemodelleerd is. Essentieel is dat sommige cellen zo gevoelig voor cAMP zijn dat ze het spontaan beginnen te produceren, terwijl andere die gevoeligheid net niet hebben – die meten het alleen en geven het door. Dit fenomeen zie je trouwens ook bij zenuwcellen: sommige vuren spontaan, terwijl andere de zenuwsignalen alleen maar doorgeven. Hoewel zenuwcellen op moleculair niveau heel anders in elkaar zitten dan de cellen van het slakje, komt de methode van beschrijving van hun zenuwsignaal overeen met het cAMP-signaal van het slakje.''

Eén van de doelen van het beschrijven van het slijmschimmelgedrag is om te komen tot inzicht in hoe eencelligen zich tot meercelligen hebben kunnen ontwikkelen. De theoretische biologie zoekt daarmee naar een antwoord op de vraag hoe meercellig leven op aarde heeft kunnen ontstaan. ``Daarbij moet je wel bedenken'', zegt prof.dr. Pauline Hogeweg, hoofd van de Utrechtse vakgroep Theoretisch Biologie, ``dat de slijmschimmel een zijtak van de evolutionaire boom vertegenwoordigt, en dat noch de directe voorouder van de dieren, noch die van de planten een levenscyclus gehad heeft van vrijlevende eencelligen die bij elkaar komen. De slijmschimmel is wel een mooi voorbeeld om inzicht te krijgen hoe weinig extra's nodig zijn om een klomp van eencelligen te maken tot een functionerende meercellige. In al ons theoretisch biologisch onderzoek, of het nu gaat over evolutie, ontwikkeling, immuunsystemen of het kloppen van het hart, is dat de centrale vraag: hoe kunnen we schijnbaar ingewikkelde biologische verschijnselen verklaren in termen van simpelere interacties.''

Eén van de begrippen die hierbij telkens opduiken, is `complexe systemen'. Hogeweg: ``Ja, die term wordt vaak gebruikt voor niet-lineaire systemen waarbij de output van het systeem niet eenvoudig is te relateren aan de input. Soms kunnen zulke systemen ook chaotisch gedrag vertonen, dat wil zeggen dat ze ineens schijnbaar wanordelijk, instabiel gedrag laten zien. Er zijn bijvoorbeeld tal van aanwijzingen dat deze systemen bepaalde hartritmestoornissen beschrijven of zelfs hartstilstand. Hoe dan ook: in ons onderzoek van biotische systemen stuiten we vanzelf op dit soort complexe, chaotische verschijnselen, die we dan trachten te verklaren door te kijken onder welke omstandigheden en condities ze optreden. In die zin levert de theoretische biologie dus ook een bijdrage aan een beter begrip van de chaostheorie.''

Minder gelukkig is Hogeweg met het gebruik van deze termen in een soort mystieke context. ``Het komt inderdaad voor dat er op een mystieke manier wordt aangekeken tegen al die mooie plaatjes van fractals; dan wordt complex een woord dat naar het `Hogere' verwijst. Maar dan zijn we inmiddels bij de flauwekul aangeland.''

computersimulaties

Omdat de informatische processen in de biologie vooral op het niveau van lokale interactie plaatsvinden, waarbij tal van non-lineaire verschijnselen kunnen optreden, maakt de theoretische biologie vaak gebruik van computersimulaties. Hogeweg: ``Computermodellen zijn onmisbaar. Neem een cel. Die gedraagt zich in omgeving X heel anders dan in omgeving Y. In verschillende omgevingen treden er dus verschillende regulatie-, differentiatie- en adaptatieprocessen op. Met de traditionele analytische wiskunde kun je dat haast niet benaderen. Zelf bestudeer ik op dit moment de wisselwerking tussen verschillende niveaus van celorganisatie: genenregulatie, celinteracties en evolutie.''

Individual Oriented Modelling is een van de simulatiemethoden waarmee de Utrechtse vakgroep onderzoek doet. Individual geeft aan dat deze methode in contrast staat met modellen van hele populaties. Hogeweg: ``Dat laatste is de klassieke benadering: het met een mathematisch model representeren van populaties van allemaal gelijke individuen. De hoeveelheid individuen is hierbij het uitgangspunt. Maar je kunt ook kijken naar hoe één individu op zijn omgeving reageert. Dat gebeurt bijvoorbeeld in het model van Marée: er worden individuele cellen gerepresenteerd. Die bevinden zich op een bepaalde locatie en hebben een aantal buren. En dan zie je dat, hoewel de cellen identiek zijn, ze door een verschillende input vanuit de omgeving, verschillend reageren. Als je het resultaat ecologisch interpreteert, zie je dat die individuen na verloop van tijd niet willekeurig door elkaar heen zwermen, maar patronen vormen met hun eigen dynamiek. Dit betekent dat een individu bijvoorbeeld wordt geselecteerd op zijn reproductieve mogelijkheden die heel sterk afhangen van dit soort grotere-schaal-patronen die weer mede door het individu zèlf worden gecreëerd. Er ontstaan op die manier voortdurend feedbackloops (terugkoppelingen), waardoor er enorm complex gedrag kan ontstaan, zelfs als het systeem uit heel eenvoudige individuen bestaat. Dit is ook de reden dat wij zoveel onderzoek doen naar patroonvorming, want die heeft grote invloed op de ontwikkeling van biotische systemen.''

darwinistisch

Hogeweg bevestigt dat er onderzoekers zijn die de indruk wekken in het principe van zelforganisatie een soort alternatief voor darwinistische evolutie te zien. Ze denkt dat dit door hun enthousiasme komt, want zelforganisatie en evolutie staan volgens haar absoluut niet tegenover elkaar. ``Wij bestuderen juist hoe een mutatie-/selectieproces, darwinistische evolutie dus, werkt in situaties waar bijvoorbeeld ruimtelijke zelforganisatie mogelijk is. En dan zien we niet alleen veel interessante verschijnselen optreden, die je in zekere zin ook wel kunt verwachten, maar soms ook dingen die niet met het darwinistisch perspectief in overeenstemming lijken te zijn, maar die er niettemin uit voortkomen. Zo hebben we met behulp van modellen kunnen aantonen dat individuen die sneller doodgaan en dat niet door bijvoorbeeld meer nakomelingen compenseren, soms toch worden geselecteerd. Dat komt dan door de dynamica van de gevormde patronen. Je kunt dus zeggen dat het evolutie-mechanisme als geheel, dus met inbegrip van al die aansturende zelforganiserende processen, veel rijker en krachtiger is dan aanvankelijk werd verondersteld.''

Hoewel Hogeweg het met haar Amerikaanse collega Stuart Kauffman eens is dat het ontstaan van leven uit de oersoep veel minder toevallig is dan meestal wordt beweerd, gaat zijn uitspraak dat de mens in zekere zin te verwachten was, haar toch iets te ver. ``Dat zou ik niet voor mijn rekening willen nemen. Het kan me eigenlijk ook niet zoveel schelen of we nu wel of niet te verwachten waren. Wel ben ik het op zichzelf volledig met hem eens dat het ontstaan van leven niet alleen een kwestie is van stom toeval, maar dat het zich natuurwetmatig en in díe zin dus voorspelbaar heeft voltrokken. Het chemisch, biologisch en theoretisch onderzoek naar deze vraag is nu in volle gang, waardoor ik verwacht dat we in de komende jaren heel veel meer over het hoe en waardoor te weten zullen komen. Overigens durf ik nu al te voorspellen dat het ontstaan van leven een veel simpeler proces zal blijken te zijn dan velen nu denken.''