WERKING BACTERIËLE ANTIBIOTICA-RESISTENTIE MOLECULAIR ONTRAFELD

Microbiologen van de Universiteit van Californië in San Francisco hebben twee moleculaire mechanismen in kaart gebracht die een cruciale rol spelen bij het ontstaan van resistentie tegen veelgebruikte antibiotica.

Het onderzoek geeft niet alleen een verklaring voor hoe stafylokokkenbacteriën resistent worden, maar levert mogelijk ook nieuwe aangrijpingspunten op voor geneesmiddelen die het ontstaan van resistentie kunnen bestrijden (Science, 9 maart). De onderzoekers knopen vele losse eindjes van eerder onderzoek aan elkaar, en komen als eersten met een complete beschrijving van hoe bacteriën hun defensiemechanisme tegen antibiotica aanschakelen. Stafylokokken bezitten behalve een celmembraan ook een beschermende celwand, bestaande uit eiwitten, suikers en vetzuren. Beta-lactam antibiotica zoals penicillines en cefalosporinen binden aan enkele bacteriële enzymen, waardoor de aanmaak van de celwand wordt geblokkeerd.

De bacterie verliest zo zijn beschermende omhulsel en knapt uit elkaar. Bacteriepopulaties die gedurende langere tijd aan deze antibiotica zijn blootgesteld, worden echter van lieverlee resistent. Ze maken een extra celwand-enzym dat ongevoelig is voor de antibiotica zodat zij toch een beschermend omhulsel kunnen maken. Ook maken deze bacteriën een enzym (beta-lactamase) aan dat de antibiotica afbreekt. De twee genen (respectievelijk mecA en blaZ) die coderen voor de aanmaak van deze resistentie-enzymen liggen samen met hun regulatiegenen op mobiele stukken DNA die tussen bacteriën kunnen worden uitgewisseld.

De onderzoekers hebben nu in detail uitgezocht hoe de resistentie ontstaat. De bacterie detecteert het antibioticum doordat deze stof bindt aan een sensormolecuul, waarvan er een klein aantal uit de celmembraan steken. Door deze binding klieft het sensormolecuul zichzelf en ontstaat een actief enzym dat op zijn beurt het repressormolecuul BlaI omzet naar een vorm waarin het niet meer aan DNA kan binden. BlaI is normaal de rem op het beta-lactamase-resistentiegen, maar verliest zijn werking als het van het DNA wordt losgemaakt. Het beta-lactamase-enzym maakt ten slotte het antibioticum dat de kettingreactie in gang zette onschadelijk. Een zeer vergelijkbaar mechanisme bestaat er voor activatie van het resistente celwand-enzym.