Medicinale kruiden

Planten als goedkope en veilige fabrieken voor geneesmiddelen op basis van menselijke eiwitten. Een nieuwe Wageningse methode brengt die droom een stuk dichterbij.

Een `major step' noemen Wageningse onderzoekers van Plant Research International en RIKILT hun eigen onderzoek. Het staat afgedrukt in de Proceedings of the National Academy of Sciences van 27 februari en handelt over de geslaagde poging om aan dierlijke antilichamen geproduceerd in transgene planten (`plantibodies') ook de juiste dierlijke suikergroepen te koppelen. Op deze doorbraak heeft de plantenbiotechnologie jaren gewacht.

Biomedische eiwitten uit planten moesten het in de geneesmiddelenproductie tot nu toe afleggen tegen dezelfde eiwitten afkomstig uit dierlijke celcultures. ``Planten koppelen van nature net iets andere suikermoleculen aan hun eiwitten dan dieren'', zegt Hans Bakker, moleculair bioloog bij Plant Research International. ``Is zo'n plantibody de basis voor een geneesmiddel dan geeft dat problemen, want de suikergroepen zorgen voor de stabiliteit van het eiwit en zijn noodzakelijk voor de juiste werking. Bovendien kunnen de vreemde suikergroepen van de plant een afweerreactie in het lichaam oproepen. Dat probleem is nu gedeeltelijk opgelost. Wij hebben als eersten aangetoond dat het mogelijk is om in planten de juiste, dierlijke aankoppeling van suikers toe te voegen.''

Planten kunnen via genetische manipulatie zonder noemenswaardige problemen dierlijke eiwitten aanmaken. Dat geldt ook voor een ingewikkelde structuur als dat van een antilichaam. Antilichamen bestaan uit een combinatie van vier eiwitten: twee zware ketens en twee lichte ketens. Het enige wat planten niet uit zichzelf kunnen, is de eiwitten voorzien van de juiste suikergroepen.

suikerstaart

Bakker en zijn collega's kruisten een muizen-antilichaam producerende tabaksplant met een plant die het menselijk enzym galactosyltransferase kan aanmaken. De planten die daaruit voortkwamen bleken, zoals gehoopt, antilichamen te produceren met het voor zoogdieren kenmerkende galactose aan de uiteinden van de suikercomplexen. Bakker: ``Of de antilichamen met een verbeterde suikerstaart in het lichaam beter presteren, gaan we nu onderzoeken met muizen die zo'n nieuw antilichaam tegen een virus krijgen ingespoten.''

Volledig identiek aan zoogdierantilichamen zijn de Wageningse plantibodies nog niet. Er zijn namelijk nòg twee suikergroepen die verschillen in planten en dieren. Planten hebben een extra xylosegroep en een net iets andere fucosegroep aan de suikerstaart zitten en dit minieme verschil kan, zo wijst onderzoek uit, een reactie van het afweersyteem oproepen. Bakker: ``Behalve een afweerreactie kunnen deze structuren waarschijnlijk ook een allergische reactie teweegbrengen.'' Voor een stof die in de bloedbaan moet worden gespoten, is dat onacceptabel. Bakker en zijn team willen in verdere experimenten ook deze suikergroepen verwijderen door het uitschakelen van de twee verantwoordelijke plantenenzymen.

In Amerika zijn de eerste klinische proeven met plantibodies bij mensen in 1998 uitgevoerd. Het betreft hier toepassingen waarbij de antilichamen buiten het lichaam werken, omdat het probleem van de glycosylering tot nog toe niet was opgelost. Zo zijn er plantibodies in tandpasta verwerkt om bacteriën die tandbederf veroorzaken te bestrijden.

Met de aangepaste glycosylering komt de productie van monoklonale antilichamen in planten binnen handbereik. Deze antilichamen, die zich richten tegen een specifiek eiwit, staan als nieuwe geneesmiddelen sterk in de belangstelling. Ze zijn werkzaam tegen infectieziekten, maar bijvoorbeeld ook tegen allerlei vormen van kanker.

Antilichamen hebben in vergelijking tot andere eiwitten vrij eenvoudige suikerstaarten. Als men ook andere dierlijke eiwitten door planten wil laten maken is er meer nodig, weet Bakker. ``Veel menselijke eiwitten, zoals bijvoorbeeld de voortplantingshormonen FSH en HCG, dragen bovenop de galactosesuikers nog een siaalzuur, een elektrisch geladen suiker. Het blijkt dat dit siaalzuur een belangrijke rol speelt bij de levensduur van deze hormonen: een receptor in de lever zorgt ervoor dat de hormonen zonder siaalzuur uit het bloed worden weggevangen. Voor de productie van langdurig werkzame menselijke hormonen in planten is dus ook die transformatie nog nodig.''

Het zal een hele toer zijn dat voor elkaar te krijgen, denkt Bakker. ``Voor galactose is een voorlopermolecuul van nature in de plantencel aanwezig, dus daar volstond de toevoeging van het enzym galactosyltransferease. Maar van siaalzuur is in de plantencel geen vooraad aanwezig. Behalve het enzym sialyltransferase zullen we extra enzymen moeten toevoegen voordat de plant doet wat wij willen.''

Zijn die grenzen eenmaal doorbroken, dan kunnen planten een volwaardig alternatief vormen als bron van biomedische eiwitten. Behalve aan antilichamen en hormonen denkt Bakker aan de productie van enzymen die patiënten met bepaalde erfelijke stofwisselingsziektes kunnen helpen, zoals de ziekte van Gaucher of de ziekte van Pompe. ``Met planten als medicijnfabriek kun je goedkoper produceren. Gewoon in een kas of op het veld. Bovendien is de veiligheid van de producten veel groter, omdat allerlei infecties die zoogdieren belagen zich in planten niet kunnen handhaven. Je hebt dus geen last van besmetting met virussen en prionen, een gevaar dat wel bestaat bij de productie in dierlijke cellen.''

Welk gewas zich bij uitstek leent voor de productie van medicinale eiwitten hangt volgens Bakker af van de toepassing: ``Sommige bedrijven richten zich op de productie in maïs of aardappel, gewassen die in bulk geteeld kunnen worden om eiwitten in de orde van kilogrammen per hectare te leveren. Voor bepaalde medicinale toepassingen zal men liever in een fermentorachtige omgeving willen werken, waar de planten goed zijn afgeschermd. In die gevallen gebruikt men bijvoorbeeld mos of eendenkroos dat zich in afgesloten reactorvaten laat telen.''

zwarte streep

``In de transgene planten ontstaat een hele smeer van eiwitten die allemaal zo'n galactosegroep hebben'', zegt Bakker, wijzend op een dikke zwarte streep op de elektroforese-gel. ``Niet alleen de antilichamen, ook de planteneiwitten hebben door het nieuwe enzym een dierlijke suikerstaart gekregen. De tabaksplanten zien er desondanks volkomen normaal uit. Blijkbaar maakt het bij planten niet zoveel uit wat voor suikers er aan hun eiwitten zit. Er is een mutant van Arabidopsis bekend die een zeer onvolledige glycosylering heeft, maar ook die plant heeft nergens last van. Voor dieren ligt dat totaal anders, een muis met een dergelijke mutatie zou niet overleven.''

Een terloopse vraag van een collega of hij al op het mailtje van Nature Biotechnology heeft geantwoord, doet Bakker zuur glimlachen. Hij verklaart: ``In eerste instantie heeft Nature Biotechnology ons artikel geweigerd, en nu willen ze er plotseling wel een nieuwsartikel aan wijden. Nu staan we in de PNAS, ook geen slechte plek want artikelen uit dat tijdschrift worden vaker geciteerd. Maar ons verhaal was in Nature Biotechnology beter op zijn plek geweest.''