Ontspoorde hersenen

Muizen kunnen met een vaccin tegen de ziekte van Alzheimer worden beschermd, maar mensen met Alzheimer hebben het meest aan getrainde verzorgers.

Muizen met menselijke Alzheimergenen kunnen met een vaccinatie tegen de dementerende en uiteindelijk dodelijke ziekte van Alzheimer worden beschermd. De vaccinaties zijn gericht tegen de vorming van eiwitophopingen (plaques) in de hersenen van de Alzheimermuizen. De plaques blijven goeddeels weg bij de gevaccineerde muizen.

Alzheimerplaques bestaan voornamelijk uit het eiwit bèta-amyloïde. Tot nu toe was onzeker of de amyloïdeplaques de dementie veroorzaken. De mogelijkheid bestond dat dementie en plaques het gezamenlijk gevolg waren van een nog onbekend hersenproces. Maar die twijfels verdwijnen, niet alleen omdat het vaccin werkt, ook op grond van ander onderzoek van de laatste paar jaar.

Het geteste vaccin bestaat domweg uit bèta-amyloïde. De gevaccineerde muizen richten hun afweer tegen die ingespoten eiwitten en voorkomen daarmee de neerslag van bèta-amyloïde in de hersenen.

Na de vaccinatie behouden de Alzheimermuizen hun korte- en lange-termijngeheugen, terwijl hun ongevaccineerde soortgenoten dement worden. Dat blijkt bijvoorbeeld bij tests in de waterdoolhof. Bij die proef worden muizen in een bak water tot zwemmen gedwongen, totdat ze een net onder het wateroppervlak verstopt plateautje vinden. Muizen zoeken het plateau zo snel mogelijk op. Dieren die vaker hebben gezwommen gebruiken de oriëntatiepunten aan de wand van het bad om zo snel mogelijk de rustplaats te bereiken. Zowel in een opstelling waarin hun korte-termijngeheugen werd getest (de oriëntatiepunten veranderden iedere dag) als bij de test van het lange-termijngeheugen (zwemproef om de vier weken in dezelfde opstelling) deden jonge en gevaccineerde oudere dieren het beter dan de ongevaccineerde oudere dieren. Zonder vaccin vervallen alle oudere dieren in dementie.

Snel op mensen testen dat vaccin, zou je zeggen. Maar commentator dr. Paul Chapman van Cardiff University zet daar in Nature vraagtekens bij. Allereerst is het werkingsmechanisme van de vaccinatie nog onbekend. Verder is het onzeker of muizen met menselijke Alzheimergenen precies dezelfde ziekte krijgen als mensen. Demente mensen veranderen van gedrag dat bij muizen helemaal niet voorkomt. Geheugentestjes bij muizen zijn moeilijk te vergelijken met de eisen die in het dagelijks leven aan mensen worden gesteld. Daarom is het effect van de vaccinatie bij mensen moeilijk te voorspellen.

Mensen die op dementie worden onderzocht moeten beantwoorden welke dag, maand en welk seizoen en jaar het is. Ze moeten zeggen waar, in welk ziekenhuis ze zijn, op welke verdieping, in welke stad, in welke provincie en in welk land. Ze moeten de voorgezegde woorden bal, vlag en boom nazeggen. En nadat ze het woord dorst omgekeerd hebben gespeld en vanaf 100 met stappen van 7 terug hebben geteld, vraagt de arts ze om die drie woorden van zo-even nog eens te herhalen (bal, vlag, boom). De dementerenden moeten een voorgehouden horloge een horloge noemen en een getoond potlood een potlood. Ze moeten nazeggen `geen als, en, of maar'. Als de arts een vel papier aanreikt moeten ze de instructie `neem het papier in uw rechterhand, vouw het dubbel en leg het op de grond' uitvoeren. Ze proberen een geschreven instructie (sluit uw ogen) uit te voeren. En moeten spontaan een zin kunnen schrijven, die dan een onderwerp en een werkwoord moet bevatten. Ten slotte moeten ze twee door elkaar heen getekende vijfhoeken kunnen natekenen. Wie op deze mini mental state examination (MMSE) minder dan 24 van de 30 te behalen punten scoort heeft een beginnende dementie. Daarna zijn er dieper gaande tests en wacht het MRI-apparaat om naar de hippocampus en de witte stof in de hersenen te kijken. Dat zijn de hersendelen waarin vooral zenuwbanen liggen die het contact tussen verschillende zenuwcellen en hersengebieden verzorgen.

Er zijn meer dementieën dan alleen die bij de ziekte van Alzheimer. Voor de diagnose Alzheimer sloten neurologen vanouds depressie, vitaminegebrek, schildklierafwijkingen, enkele andere door alcohol (Korzakov) of oplosmiddelen (uit verf, bij huisschilders) veroorzaakte dementieën en vasculaire dementie uit. Pas na de dood werd bij lijkschouwing, waarbij in de hersenen naar de plaques en de andersgevormde tangles werd gezocht, de diagnose definitief gesteld. Alzheimer was vanouds een restdiagnose, maar dat is aan het veranderen. Beeldvormende apparaten zoals MRI's en PET-scanners laten nu degeneratie zien in de hersenen van nog levende dementerenden.

In het vorige decennium is enerzijds het aantal onderscheiden dementieën uitgebreid. Tegenwoordig beschouwen veel neurologen ook frontale-kwabdementie (lijkt op vasculaire dementie, maar kenmerkt zich vooral door onvermogen tot plannen) en Lewy-bodydementie als aparte ziektebeelden. De zeldzame ziekte van Creutzfeldt-Jakob staat tegenwoordig in de belangstelling omdat hij kan ontstaan door eten van met BSE besmette runderproducten.

vasculaire dementie

Anderzijds vervagen bestaande grenzen tussen vroeger onderscheiden dementieën. Vasculaire dementie ontstaat door dichtslibbende slagaderen waarna losschietend aanslibsel vervolgens in de hersenen TIA's (transient ischaemic attacks) kunnen veroorzaken. TIA's zijn kleine herseninfarctjes die soms een paar uur, maar niet blijvend, tot uitval van spraak, gevoel of beweging lijden. Na zo'n TIA kan het geheugen wel plotseling minder goed functioneren. Maar de Leidse hoogleraar gerontologie dr. R. Westendorp zegt op grond van onderzoek bij Leidse 85-plussers dat het onderscheid tussen vasculaire dementie en Alzheimer in de praktijk eigenlijk nauwelijks bestaat. Wellicht is dementie het eindpunt van aderverkalking, zei Westendorp onlangs in Cicero, het blad van het Leids Universitair Medisch Centrum: ``Mannen van vijftig kunnen een hartinfarct krijgen, mannen van zestig hebben last van etalagebenen, mannen van zeventig worden getroffen door een beroerte, en mannen van tachtig, die aan al die kwalen zijn ontkomen, kunnen dement worden. Bij vrouwen gebeurt hetzelfde, maar alles ongeveer tien jaar later.'' De vorming van plaques zou dan op een of andere manier het gevolg zijn van slecht doorbloede hersenen die te weinig energie of zuurstof hebben gehad.

Het is geen prettig vooruitzicht voor mensen die druk sportend hun hartziekten omzeilen. Fabrikanten van middelen die aderverkalking tegengaan varen er echter wel bij. Bloeddrukverlagende middelen beschermen tegen dementie en uit een onderzoek in een groot databestand van patiënten van Britse huisartsen blijkt dat oudere mensen met een hoog cholesterolgehalte die daartegen een statine (zoals Zocor, Selektine of Lopid) slikken, een 35 tot 70% lagere kans hebben om dement te worden, gemeten over een periode van twee tot vier jaar. (The Lancet, 11 nov 2000).

Er is één maar bij dit onderzoek. Het is onbekend of de mensen die statinen van hun huisarts kregen voorgeschreven, voorgetrokken werden. Mensen met een betere opleiding uit een hoge inkomensklasse worden minder snel dement (ze compenseren en gaan er beter mee om) en misschien krijgen die mensen ook vaker de (dure) statinen voorgeschreven van hun Britse huisartsen. De studie kon daar niet voor corrigeren.

Het is dus wachten op tweede en volgende studies naar dit effect. Als die hetzelfde resultaat hebben, worden de statinen misschien bestsellers van formaat, de aspirines van de eenentwintigste eeuw. Ook aspirine en andere niet-steroïde pijnstillers (NSAID) die bijvoorbeeld door reumapatiënten worden geslikt, beschermen trouwens tegen dementie. De in oktober gepromoveerde dr. B. in 't Veld ontdekte dat bij een farmaco-epidemiologisch onderzoek naar het medicijngebruik van de ruim 6.000 Rotterdammers in de wijk Ommoord die meedoen aan het Erasmus Rotterdam Gezondheid en Ouderen onderzoek (ERGO).

In het jaar waarin de ontrafeling van het humane genoom is gevierd, is de duidelijkheid over de genen die de kans op Alzheimer verhogen eerder vervaagd dan toegenomen. Er zijn families waarin Alzheimer al op middelbare leeftijd voorkomt. Soms worden daar mutaties in het gen voor APP (amyloid precursor protein) aangetroffen, het eiwit waaruit bèta-amyloïde ontstaat. En er zijn families waarin andere genafwijkingen zijn gevonden. Maar de vroege Alzheimer wordt veroorzaakt door afwijkingen die niet voorkomen bij de massa's mensen die op hoge leeftijd Alzheimer krijgen. Daarvoor was eigenlijk alleen het gen voor het eiwit APOE een serieuze kandidaat.

APOE speelt een rol in de cholesterolstofwisseling. Het APOE-gen kent drie varianten (2, 3 en 4) en families waarin APOE4 voorkomt hebben een verhoogde kans op Alzheimer. Maar het bezit van een APOE4-allel is niet meer dan een risicofactor. Niet alle dragers krijgen Alzheimer. En van de Alzheimerpatiënten waarvan familieleden ook Alzheimer hebben, heeft maar de helft een APOE4-allel. Er moesten dus nog andere genen zijn.

korte eiwitten

Drie groepen Amerikaanse onderzoekers ontdekten vrijwel tegelijk dezelfde nieuwe risicofactor (Science, 22 dec). Het gaat voorlopig alleen nog maar om een localisatie op chromosoom 10, wat betekent dat het echte gen nog niet is gevonden. De tijd dat een localisatie belangrijk genoeg was om een plaatsje in Science te veroveren ligt al jaren achter ons. Tegenwoordig moet een gen gevonden zijn, met zijn functie. Science publiceerde waarschijnlijk omdat in het gevonden gebied op chromosoom 10 het gen ligt voor het insulin-degrading enzyme (IDE). Dat gen breekt niet alleen insuline af, het ruimt nog meer korte eiwitten (insuline telt 53 aminozuren en is daarmee een klein eiwit) op door ze in stukjes te knippen. IDE knipt ook bèta-amyloïde, het eiwit dat zich in de hersenen van Alzheimerpatiënten in plaques ophoopt. Een mutatie in IDE kan tot gevolg hebben dat bèta-amyloïde niet of slecht wordt afgebroken.

De afbraak van bèta-amyloïde is pas de laatste jaren in de belangstelling gekomen. Dat lijkt vreemd, want een opeenhoping kan net zo goed ontstaan door normale productie en vertraagde afbraak als door verhoogde aanmaak en normale afbraak. De aandacht was gericht op de vorming van bèta-amyloïde omdat het idee bestond dat uit het voorlopermolecuul APP een brokstuk werd geknipt dat bij Alzheimerpatiënten een wat andere lengte had dan bij mensen die tot hoge leeftijd helder bleven denken. In die visie was Alzheimer vooral een misprocessing bij de afbraak van een herseneiwit. Die hypothese wankelt nu, want IDE is juist betrokken bij de afbraak van bèta-amyloïde. Maar misschien bestaan er op moleculair niveau tientallen verschillende ziekten van Alzheimer, ieder met zijn eigen mechanisme. In elk geval zijn er enzymen die ook de afwijkende vorm van het bèta-amyloïde kunnen opruimen. Die opruimenzymen krijgen nu meer aandacht.

IDE is de laatste jaren in de belangstelling gekomen en is intussen een hot enzyme. IDE wordt geproduceerd door sommige steuncellen in de hersenen en breekt dan amyloïde af. En in ratten zijn neuronen gevonden met een wat andere, membraangebonden versie van IDE dat ook bèta-amyloïde afbreekt. Via IDE lijkt er een moleculair verband te ontstaan tussen suikerziekte en Alzheimer. Amerikaanse onderzoekers toonden aan dat een hoge concentratie insuline in het bloed afbraak van bèta-amyloïde door IDE remt. Hoge concentraties insuline komen voor bij mensen met insulineresistentie (ouderdomsdiabetes). Argentijnse hersenonderzoekers lieten zien dat de IDE-activiteit in de hersenen van Alzheimerpatiënten verminderd is.

Dat roept de vraag op of er al eerder een epidemiologisch verband is gevonden tussen suikerziekte (diabetes mellitus) en dementie. Ja, zeggen de Rotterdamse ERGO-onderzoekers: diabetes verdubbelt het risico om op latere leeftijd dement te worden. En vooral vrouwen met insulineresistentie presteerden op de kennistests slechter dan de mensen met normale insulineconcentraties. Nu veroorzaakt suikerziekte op termijn ook bloedvatafwijkingen, maar de onderzoekers houden het op een direct effect van insuline op de hersenen.

Welke mechanismen er ook nog worden ontrafeld, uiteindelijk zijn de hersenen van dementerenden de zichtbare resten van een ontspoord en vernietigend biochemisch proces. Nederland telt op dit moment ongeveer 250.000 dementen. Alle anderen stellen zich ooit de vraag of ze het zullen worden. Het aantal patiënten zal de komende 30 jaar verdubbelen als gevolg van de vergrijzing. De dit jaar in Maastricht gepromoveerde dr. P.J. Visser ontwierp de PAS (Preclinical Alzheimer Disease Scale), een test om te voorspellen of mensen die last hebben van lichte geheugenstoornissen slechts `normaal verouderen' of de eerste verschijnselen van Alzheimer vertonen. Tot nu toe wezen voorspellende tests slechts 60% van de mensen aan die uiteindelijk Alzheimer kregen juist. En van de mensen die nooit Alzheimer kregen zei de test vaak dat ze de ziekte wel zouden oplopen. Vissers PAS scoort wat hoger bij het aanwijzen van mensen die Alzheimer krijgen maar boekt vooral winst door maar weinig mensen ten onrechte als toekomstige patiënten aan te wijzen.

In de test van Visser geven vaak alleen leeftijd (de belangrijkste voorspeller voor Alzheimer), de uitslagen van de mini mental state examination, en van uitgebreidere tests op het lichamelijk en geestelijk functioneren al uitsluitsel. De ingewikkelder neuropsychologische geheugentests, een MRI-scan voor de bepaling van atrofie van de mediale temporale lob en een genetisch onderzoek waarbij naar het APOE4-allel wordt gezocht voegen in 40, 70 respectievelijk 80% van de gevallen niets meer toe aan de positieve of negatieve uitslag.

gerichter beleid

Als er vroegdiagnostiek is, zal er vraag naar ontstaan. Maar waar is zo'n vroege test eigenlijk goed voor zolang er nog geen afdoende behandeling is? ``Vroegdiagnostiek is er uitsluitend om een beter en gerichter beleid voor de patiënt te kunnen voeren, en de patiënt en zijn omgeving veel medische consumptie en onnodig lijden te besparen. Vroegdiagnostiek is dus niet gericht op het verkrijgen van voldoende zekerheid voor euthanasie'', zei prof.dr. Ph. Scheltens van de Vrije Universiteit op 6 december in zijn inaugurele rede waarmee hij hoogleraar in de cognitieve neurologie werd.

De vraag is namens wie Scheltens sprak. Duizenden mensen hebben een wilsverklaring bij hun huisarts liggen waarin staat dat ze dood willen als ze hun kinderen niet meer herkennen en door hun dementie ook lichamelijk onttakeld raken. Maar de vraag is wanneer die euthanasie moet worden uitgevoerd. Het dilemma rond al die vergeten wilsverklaringen is samengebald in de uitspraak: ``Wie euthanasie wil is niet dement en wie dement is vraagt niet meer om euthanasie.''

Scheltens bepleit `zorg op maat' voor dementiepatiënten en hun familieleden. Prof.dr. D. Swaab, directeur van het Nederlands Herseninstituut, wees er dit najaar in zijn David-de-Wiedlezing in Utrecht op dat de effectiefste behandeling van Alzheimerpatiënten nog steeds bestaat uit het trainen van het verzorgend personeel. Voor de patiënten zelf is er niks, geen effectieve geheugentraining, geen geneesmiddel.

Eén medicijn van een nieuwe klasse is afgelopen jaren tegen Alzheimer in Nederland geregistreerd. Rivastigmine (merknaam Exelon) heeft echter zo weinig effect dat minister Borst (Volksgezondheid) aan de toelating nadere voorwaarden heeft gesteld om te voorkomen dat niet goed gediagnosticeerde mensen en matig tot ernstig dementen het middel blijvend slikken. Als de dementie verder voortgeschreden is heeft de patiënt alleen nog maar last van de bijwerkingen. De verzekeraar moet vooraf toestemming geven, alleen een Alzheimerspecialist mag het middel voorschrijven en die moet de patiënt ieder half jaar zien om te kunnen bepalen of voortgezette medicatie zinvol is.

Cholesterolverlagende statinen, bloeddrukverlagende middelen en ontstekingsremmende aspirine hebben volgens recent gepubliceerd onderzoek ook een gering beschermend effect op Alzheimer. Het effect van een paar koppen koffie per dag is ongeveer net zo groot.