`Je blijkt altijd ongelijk te hebben'

Hans Clevers, hoogleraar immunologie in Utrecht, ontdekte hoe door een genetische mutatie darmkanker wordt veroorzaakt. Begin november kreeg hij de Catherijne Prijs voor zijn fundamentele onderzoek in de genetica. Ook is hij nu lid van de Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen.

Een bleekroze bobbeltje, een paar donkerroze bobbeltjes, een berg rode bobbeltjes. Ze verschijnen vele malen vergroot op het projectiescherm en Hans Clevers, hoogleraar immunologie in Utrecht, zegt dat het prachtig is. ``Hier zien we in één darm de hele ontstaansgeschiedenis, van de eerste mutatie naar poliepen, en van poliepen naar kanker.''

Het is donderdag 2 november, Hans Clevers heeft net de Catherijne Prijs gekregen voor zijn fundamenteel onderzoek in de genetica. En nu houdt hij als dank een verhaal over de ontdekking – zíjn ontdekking – van het gen dat actief wordt door mutaties en dan bijna honderd procent van alle kankers in de dikke darm veroorzaakt. Hij vertelt goed en zijn plaatjes zijn mooi, dat heeft hij wel geleerd toen hij aan Harvard werkte. De zaal luistert alsof hij Horowitz is. Bij hem maakte het ook niet uit wat hij op het podium deed: het was altijd fantastisch.

Die Catherijne Prijs wordt om het jaar uitgereikt door de Catherijne Stichting, een genootschap dat met extern verworven geld onderzoek van het Universitair Medisch Centrum Utrecht financiert. De conferentie die bij de prijsuitreiking hoort gaat dit jaar over genetische geneeskunde. De zaal zit vol artsen en biochemici, en Hans Clevers vertelt hun over het Tcf-gen en het APC-eiwit en over Armadillo – de door fruitvlieg-biologen bedachte bijnaam van het eiwit dat genetici ß-catenine noemen. Hans Clevers, zelf arts en biochemicus, gebruikt een foto van het beestje in een zelfgemaakt animatiefilmpje: Armadillo duikt weg zolang het APC-eiwit in de buurt is. Maar wat gebeurt er als het APC-eiwit door een mutatie zijn werk niet doet? Dan floept Armadillo naar de celkern en hecht zich aan het Tcf-eiwit. De cel begint zich ongeremd te delen. Zo begint darmkanker.

Hans Clevers zoekt nu met vier andere onderzoekers naar een medicijn waarmee darmkanker in het eerste stadium kan worden aangepakt.

Toch was darmkanker niet het begin van Hans Clevers' onderzoek. Wat hij zich afvroeg, tien jaar geleden, was hoe witte bloedcellen ontstaan. Witte bloedcellen ontstaan uit bloedstamcellen die in het beenmerg zitten. Maar lang niet alle nakomelingen van die stamcellen worden witte bloedcel. Ze kunnen ook rode bloedcel worden, of bloedplaatje. Hoe weet een stamcel dat hij witte bloedcel moet worden? Wat stuurt hem?

Dat wilde Hans Clevers weten. En eigenlijk is zijn nieuwsgierigheid nog fundamenteler. Als jongen al wilde hij weten hoe uit een enkele bevruchte eicel een prachtig functionerend organisme kan groeien. Nu zegt hij het zo: ``Hoe ontstaan al die verschillende cellen en weefselstructuren uit één enkele cel?''

Hij heeft het ongelooflijke geluk gehad dat hij het voor één soort cellen ontdekt heeft. Hans Clevers ontrafelde als eerste ter wereld de genetische code van een van de Tcf-genen. Later bleken er vier verschillende Tcf-genen te bestaan. Het is het Tcf1-gen dat van een stamcel in het beenmerg een witte bloedcel maakt.

Hij zit, een week na de prijsuitreiking, over zijn onderzoek te praten in zo'n werkkamer waaraan je onmiddellijk kunt zien dat je in een universiteitsgebouw bent. De helft kleiner dan iedere werkkamer van een bestuurder bij Ahold of Aegon. Hij vertelt waarom hij niet gelooft dat fundamentele ontdekkingen ooit worden gedaan doordat onderzoekers een hypothese formuleren, waarna ze voor de subsidiegever een voorstel schrijven, voorzien van voorspellingen over de uitkomst, en vervolgens aan het toetsen gaan. ``Je blijkt altijd ongelijk te hebben. Je moet je hypothese steeds ingewikkelder maken.'' Een hypothese is, zegt hij, een in het hoofd verzonnen verhaal over hoe iets zou moeten werken. Je hebt er niks aan.

schoppen en trappen

Hans Clevers gelooft in toeval. Toeval dat wordt afgedwongen door onderzoekers hun gang te laten gaan. ``Je maakt een model waaraan je kunt meten en daar ga je dan tegenaan trappen, tot je wat gevonden hebt. Je moet bereid zijn om vijf jaar lang te schoppen en dan vast te stellen dat je niets gevonden hebt.''

En bovendien: ``Tien dingen mislukken en de elfde lukt en dat is altijd iets anders dan je had gedacht.''

Hij vindt dat subsidiegevers en beleidsmakers voor fundamenteel onderzoek niet op inhoud moeten kiezen, maar op mensen. En die mensen moeten dan niet, zoals in Nederland gewoon is, onder leiding van een hoogleraar in het programma van een vakgroep worden geperst. Ze moeten zelf krijgen wat ze nodig hebben, en dan werken tot ze erbij neervallen. ``Na een paar jaar kijk je of ze het hebben waargemaakt.''

Zo is het bij hem wel gegaan. Hij had dat geleerd in Amerika, waar hij na zijn twee studies en zijn promotie vier jaar (van 1985 tot 1989) onderzoek deed aan het Dana Farber Cancer Institute van de Harvard Medical School in Boston. Al wil hij het daar niet verheerlijken, want om dag en nacht met tachtig andere onderzoekers die hun leven lang al horen dat zij de top zijn te moeten concurreren om de eerste plaats is ook niet alles. ``Je wordt er geen prettiger mens van.''

Hij had in Amerika kunnen blijven. Hij kreeg in 1988 als beloning voor zijn werk daar een fellowship van de Leukemia Society. Maar hij nam het geld mee naar Nederland en ging ermee langs verschillende onderzoeksinstituten. Hij wilde een laboratorium en een analist en een assistent in opleiding. Gerlach Cerfontaine, in die tijd nog de bestuursvoorzitter van het Academisch Ziekenhuis in Utrecht, gaf hem wel wat hij wilde. En toen kon Hans Clevers aan zijn onderzoek naar het ontstaan van witte bloedcellen beginnen.

Op het beeldscherm van zijn laptop laat Hans Clevers plaatjes zien van fruitvliegen en kikkers. Hij zegt dat het Tcf-gen ook in allerlei dieren zit. In dieren maakt het alleen geen witte bloedcellen, maar bijvoorbeeld een vleugel of een kop. Als er wat aan het Tcf-gen veranderd wordt, krijg je een fruitvlieg met vier vleugels of een kikker met twee koppen. Of een fruitvlieg zonder vleugels en een kikker zonder kop. Op deze manier kunnen zich in de evolutie nieuwe soorten ontwikkelen.

In de jaren tachtig werd duidelijk dat genen in mensen en dieren erg op elkaar lijken en op dezelfde manier werken. Dat zorgde voor veel opwinding. Toen die een beetje voorbij was, bleef het praktische inzicht over dat je voor onderzoek naar genen in mensen dus net zo goed naar de genen in een fruitvlieg kunt kijken. Of naar de genen in een worm. ``Het is de kern van de reductionistische wetenschap'', zegt Hans Clevers. ``Je kijkt naar één ding in simpel, toegankelijk organisme en daarmee zeg je iets over de mens.''

In 1989 kwam hij met zijn groep het Tcf-gen op het spoor. Hij wilde weten welke transcriptiefactor (een eiwit in de celkern) het genetische programma in een stamcel kon inschakelen om een witte bloedcel te worden. Hij vond hem, met meer geluk dan wijsheid, vlak voor kerst. ``Je hebt vijftigduizend genen'', zegt Hans Clevers. ``Een aantal van die genen bij elkaar vertegenwoordigen een eigen programmaatje. De transcriptiefactoren kunnen die programmaatjes aan- en uitzetten door zich fysiek te binden aan het DNA van zo'n groepje genen. Toen we de transcriptiefactor Tcf1 hadden gekloneerd, konden we er al onze DNA-technieken op loslaten. Je hebt onmiddellijk ongekende mogelijkheden.''

Dat was het moment van euforie dat fundamentele onderzoekers meestal maar één keer in hun leven hebben. Daarna begon het ambachtelijke, vaak vruchteloze gezwoeg. ``Mopping up, zoals de Amerikanen zeggen.'' Geen grote doorbraken meer, maar alles wat je te weten komt bij elkaar leggen. Er komt altijd wat uit, maar je weet niet wat, en ook niet wanneer. ``Ik kan daar goed tegen'', zegt hij. ``Ik ben opgeleid als biochemicus en als arts. Als arts los je vijftig grote en kleine problemen per dag op. Iedere avond kun je terugkijken op een paar dingen die gelukt zijn. Dat is heel bevredigend. Als onderzoeker heb je soms een half jaar frustratie en maar één lichtpuntje. Maar het past beter bij me.''

Toch kwam er nog een doorbraak, dankzij de fruitvlieg en de kikker. Hans Clevers wist dat de ontwikkelingsprocessen van deze beestjes al heel goed waren onderzocht. Biologen in Duitsland (Nusslein-Volhard en Wieschaus, allebei Nobelprijswinnaars) hadden de manier waarop de cellen tijdens de ontwikkeling intern en onderling communiceren al bijna helemaal begrepen. Maar één schakeltje hadden ze nog niet – en dat bleek het Tcf-gen. De groep van Hans Clevers ging nieuwe experimenten doen met een Nederlandse kikkergroep en twee Amerikaanse vliegengroepen.

kikkers en vliegen

Hans Clevers: ``De wetenschappelijke wereld trekt dan wel je competentie in twijfel, want wij deden onderzoek aan witte bloedcellen en niet aan kikkers en vliegen. De vliegenmensen hebben ons toen in een paar weken veel geleerd over fruitvliegen. Dat was leuk. Die vliegenmensen zijn heel speciaal, echte fundamentele biologen. Ze gaan op Nikes door het leven. Heel anders dan onderzoekers in een academisch ziekenhuis.''

Toen duidelijk was wat Tcf in de cellen van fruitvliegen en kikkers deed, was de rest niet moeilijk, zegt Clevers. ``We konden voorspellen welke rol Tcf in darmkanker speelt. We hoefden het alleen maar te meten. Na één proef wisten we dat we gelijk hadden. Als Tcf door een defect in het APC-eiwit niet in bedwang wordt gehouden, zet het aan tot ongeremde deling in de celkern. We werden gebeld door onderzoekers van een van de grootste labs in Amerika. Zij hadden onze papers gelezen en wilden dezelfde proeven doen. We hebben er toen tegelijk met hen over gepubliceerd in Science.'' Dat was in 1997.

``Toen vroegen we ons af: wat gebeurt er als we het Tcf-gen weer in het gareel kunnen brengen. Is dat genoeg? Kanker is een mutatieziekte. Een verergering in kwaadaardigheid. Er gaan wel tien mutaties overheen voordat je echt kanker hebt. De mutatie die Tcf activeert is de eerste. Helpt het als je die stopt? We weten nu dat dat helpt, in ieder geval in het lab. Ook als er al tumoren zijn. Dus nu zijn we op zoek naar een geneesmiddel dat Tcf stopt.''

medicijnontwikkeling

Twee mogelijkheden, zegt Hans Clevers. ``Of je patenteert je vinding en je geeft hem in licentie aan een farmaceutisch bedrijf. Dan ligt de ontwikkeling verder buiten je gezichtsveld. Of je doet het zelf.''

Hij wil het graag zelf doen. ``Het komt maar één keer in je leven voor dat je een principe vindt dat in de kliniek zijn toepassing vindt. Darmkanker is een groot probleem in Nederland. Ieder jaar zijn er tienduizend nieuwe gevallen. Daarvan overlijden er per jaar vierduizend.''

Probleem: een medicijn ontwikkelen is niet iets voor een universiteit. Er moet een miljoen stoffen worden getest met een robot. Er moet veel geld worden geïnvesteerd. Als het medicijn al gevonden wordt (in de industrie wordt die kans gemiddeld op vijf procent geschat), dan duurt het zeker nog drie tot vijf jaar voordat het op de markt is.

Hans Clevers richt nu met een collega uit Utrecht en drie collega's uit Duitsland een bedrijfje op, met geld van een venture capitalist. Hij heeft dat eerder gedaan. In 1997 richtte hij met Ton Logtenberg UbiSys op en dat is eind oktober, na een fusie met een ander bedrijf, als Crucell naar de beurs gegaan. Maar met Crucell heeft Hans Clevers alleen nog maar wat te maken als kleine aandeelhouder. En voor het nieuwe bedrijf is apart een directeur aangetrokken. De onderzoekers leveren alleen kennis. ``Fundamenteel onderzoek doen en het leiden van een bedrijf zijn niet met elkaar te combineren'', zegt Hans Clevers. ``De belangen lopen te ver uit elkaar. Het blijft hoe dan ook een dilemma.''

Wat wil hij het liefst? Dat medicijn vinden? Of de Nobelprijs winnen?

``Dat medicijn natuurlijk. De Nobelprijs, daar streeft een onderzoeker niet naar. Dat overkomt hem. En hier kan ik zelf iets aan doen.''