Vreemde harten

Bij xenotransplantatie moet het immuunsysteem `opgevoed' worden. De Leidse onderzoeker Vriens ontdekte dat een bloedtransfusie daarbij behulpzaam kan zijn.

`Xenotransplantatie is de toekomst en dat zal het altijd blijven', citeert Patrick Vriens een aantal cynische collega's in zijn proefschrift waarop hij vorige week in Leiden promoveerde. Vriens deed onderzoek aan een proefdiermodel voor xenotransplantatie waarbij hij hamsterharten bij ratten implanteerde. Het gebruik van organen van andere dieren is nog steeds geen succes, voornamelijk omdat men nog niet kan voorkomen dat de organen worden afgestoten.

Dat onderzoekers desondanks steeds weer pogingen ondernemen om het `onmogelijke' voor elkaar te krijgen toont volgens Vriens aan hoe wanhopig het tekort aan menselijke donororganen is. De voorkeur van xenotransplantatiepioniers gaat uit naar varkens, om dat die makkelijk in groten getale te fokken zijn en bovendien een orgaanformaat hebben dat bij de mens aansluit. Het blijkt echter geen sine cure om varkensorganen geschikt te maken voor transplantatie naar de mens. De moleculaire eigenschappen van het oppervlak van varkenscellen verschillen zoveel van die van de mens dat er een zeer heftige afstotingsreactie op gang komt. Binnen enkele uren ontstaat een grote ontsteking in het orgaan die het onmiddellijk te gronde richt. Deze immuunreactie heet de hyperacute afstoting (Engels: Hyper Acute Reaction, HAR) en wordt in gang gezet door natuurlijk aanwezige antilichamen, witte bloedcellen die de soortvreemde moleculen op de varkenscellen herkennen, het complementsysteem activeren en tot de aanval overgaan.

Die eerste barrière is voor varkens al genomen. Wetenschappers van het bedrijf Imutran slaagden er een paar jaar geleden in om via genetische modificatie een varken te maken dat op al zijn cellen het menselijk eiwit DAF heeft. Dit eiwit remt in een vroeg stadium het op gang komen van een immuunreactie. In proeven bleek inderdaad dat de hyperacute afstoting van DAF-varkensorganen in apen uitbleef.

De DAF-organen gingen op den duur echter toch verloren. Er treedt namelijk een tweede type afstotingsreactie op: de Delayed Xenograft Reaction (DXR). Hierbij produceren de B-cellen van het immuunsysteem grote hoeveelheden antilichamen en dringen niet-specifieke immuuncellen zoals Natural Killercellen en macrofagen het transplantaat binnen. Het orgaan kan zo weken na de transplantatie alsnog te gronde gaan.

Voor deze tweede afstotingsreactie heeft Vriens – althans in proefdieren – een oplossing gevonden. De promovendus voerde zijn onderzoek uit aan de Stanford University aan de Amerikaanse westkust, in het ziekenhuis waar de meeste succesvolle harttransplantaties van Amerika zijn uitgevoerd. Vriens had er eerder als student gewerkt, en hij werd uitgenodigd om bij Stanford zijn in Leiden opgezette promotieonderzoek voort te zetten.

Hij kwam op het idee om proefdieren eerst een bloedtransfusie te geven alvorens zij een xenotransplantatie ondergaan. Reeds lang – het eerste onderzoek dateert uit 1973 – is bekend dat bloedtransfusie soms een gunstig effect heeft op de levensduur van het getransplanteerde orgaan. Voor xenotransplantatie was dit nog niet eerder onderzocht. Vriens besloot de proef op de som te nemen: ``Iedereen zei van tevoren: dat werkt niet, een bloedtransfusie wakkert het immuunsysteem alleen maar aan. En dat klopt: als er T-cellen aanwezig zijn, dan krijg je een hyperacute afstotingsreactie. Maar zonder T-cellen blijkt het wel te werken!'

Vriens voerde zijn onderzoek uit met `naakte ratten', proefdieren die door een genetische modificatie geen haar hebben, maar ook geen thymus. De thymus, of zwezerik, is het orgaan dat T-cellen produceert. Naakte ratten missen daarom hun T-cellen, maar de rest van het immuunsysteem – onder andere B-cellen, Natural Killer-cellen en macrofagen – is nog volledig intact. In Vriens' onderzoek waren naakte ratten dus ideale proefdieren.

Vriens volgde een protocol waarbij hij een hamsterhart in de buikholte van de rat plaatste. Het getransplanteerde hart werd aangesloten op de bloedsomloop, maar de rat behield daarnaast gewoon zijn eigen hart. Drie dagen voorafgaand aan de xenotransplantatie kregen de dieren een transfusie met hamsterbloed. ``Vlak na de bloedtransfusie reageert het rattenlichaam met een verhoogde productie van antilichamen. Maar als dan drie dagen later het hamsterhart wordt geïmplanteerd blijft een afstotingreactie uit. Het rattenlichaam is blijkbaar op een of andere manier gewend geraakt aan hamsterantigenen. En het hamsterhart bleef meer dan honderd dagen probleemloos zitten.'

Als het bij naakte ratten zonder T-cellen werkt, kan het dan ook met gewone laboratoriumratten die naast een bloedtransfusie ook cyclosporine A toegediend krijgen, vroeg Vriens zich af. Cyclosporine A is een veel gebruikt geneesmiddel bij transplantatie dat specifiek de T-cel-gemedieerde afstoting onderdrukt. Vriens: ``Dat werkte ook uitstekend. Cyclosporine kon de hyperacute afstoting voorkomen: honderd procent van de overgezette hamsterharten overleefde. Maar het middel bleef wel nodig om de T-cellen in bedwang te houden. Als we zestig dagen na de transplantatie de behandeling met cyclosporine staakten, dan werd het hamsterhartje alsnog afgestoten.'

Belangrijk is ook de timing: drie dagen tussen transfusie en transplantatie bleek optimaal. ``Met zeven dagen ertussen lukt het ook, maar dan ging het niet bij alle dieren goed', aldus Vriens.

``Hoe het werkt? Geen flauw idee! Bloedtransfusie heeft verschillende effecten op het immuunsysteem. Helaas is het na ruim vijfentwintig jaar nog steeds zo vaag. Ons vermoeden is dat lage concentraties antilichamen bescherming geven tegen afstoting.'

Verder onderzoek leidde Vriens naar nog een opmerkelijk fenomeen. Als hij onbehandelde naakte ratten inspoot met serum van dieren die al een hamsterbloedtransfusie hadden gekregen, bleek dat ook deze dieren vervolgens zonder problemen een hamsterhart konden accepteren. Blijkbaar zitten er in het serum oplosbare componenten die de orgaan-acceptatie na bloedtransfusie overdragen.

Hoewel de achterliggende biologische mechanismen nog duister zijn, is de vondst potentieel wel belangrijk voor de transplantatiegeneeskunde. Op deze wijze zouden patiënten middels één injectie met serum tolerant gemaakt kunnen worden voor een donororgaan, waardoor zij verlost zijn van levenslange inname van immunosupressieve middelen. Aangezien deze medicijnen ernstige complicaties kunnen geven aan bijvoorbeeld de nieren (infecties, kanker en vergiftiging), kan dat een behoorlijke vooruitgang betekenen. Maar voordat het zover is moet er nog heel veel onderzoek gebeuren, waarschuwt Vriens.

De promovendus beseft dat zijn onderzoek controversieel is. Alvorens xenotransplantatie bij mensen gaat worden toegepast, moet er eerst een brede maatschappelijke acceptatie van deze nieuwe techniek zijn, vindt Vriens. ``Ik vindt het heel goed dat minister Borst het publieke debat over xenotransplantatie heeft gestart. Het is heel moeilijk maar belangrijk om er genuanceerd over te praten. Er zijn nog een hoop obstakels te overwinnen: niet alleen de afstoting, maar ook de aansluiting op de menselijke fysiologie, de diervriendelijkheid en de ethiek vormen nog een probleem. Bovendien kunnen in theorie via varkensorganen ziekteverwekkers het menselijk lichaam binnendringen. Ze vormen dan niet alleen een gevaar voor de patiënt zelf maar ook voor zijn omgeving. De eerste patiënten en hun directe omgeving zullen ongelooflijk goed in de gaten gehouden moeten worden, want in het lichaam van de patiënt kan een ziekteverwekker zich ontwikkelen tot een voor mensen besmettelijke vorm. Er is altijd een kans dat er een nog onontdekte ziekteverwekker met de varkensorganen meereist. En daar ligt wat mij betreft de hamvraag: willen we als maatschappij dat risico wel lopen?'