Crisis in de cel

Zonder het enzym telomerase verliezen cellen het vermogen om zich te delen. Met het enzym worden ze onsterfelijk. Het bedrijf Geron noemde telomerase daarom al de bron van eeuwige jeugd. Prof.dr. Titia de Lange vindt dat wat ver gaan. `Ouderdom is meer dan alleen het ontbreken van een enzym.'

Het is al `de bron voor de eeuwige jeugd' genoemd. Prof.dr. Titia de Lange, hoofd van het laboratorium voor celbiologie en genetica van de Rockefeller University in New York, moet erom glimlachen. Ze weet dat het enzym telomerase hot is. Het wetenschappelijk tijdschrift Nature besteedde er kortgeleden nog aandacht aan, in een speciale bijlage over veroudering. Maar is het enzym daadwerkelijk de bron voor onsterfelijkheid? Het Amerikaanse biotech-bedrijf Geron kwam een aantal jaren geleden met die slogan. Om oude cellen te `verjongen' zou je er alleen telomerase aan hoeven toevoegen.

Onderzoekers van Geron, dat is gevestigd in Menlo Park in Californië, zetten hun uitspraak begin dit jaar nog kracht bij. Ze behandelden muizen die leden aan levercirrose, een ziekte waarbij de lever eerst dichtgroeit met bindweefsel en uiteindelijk verschrompelt. In zekere zin is cirrose te zien als een versneld verouderingsproces. De onderzoekers brachten het gen voor telomerase in bij de zieke muizen waarop hun symptomen prompt verminderden. De onderzoekers spraken in hun artikel (Science, 18 februari 2000) al over een telomerase-therapie tegen levercirrose bij mensen.

Het is kwart over zes. In New York is de avond inmiddels gevallen. Uit De Lange's werkkamer is de rustig stromende East River zichtbaar. In de verte lichten de contouren van Queensboro Bridge prachtig op. Van het drukke en knettergekke verkeer hoor je hier, op de zevende verdieping, niets. Aan een van de muren hangt een schoolbord waarop pijlen en afkortingen staan. Het zijn voor de leek onbegrijpelijke instructies over het onderzoek dat De Lange's groep uitvoert. Dat onderzoek richt zich onder andere op telomerase, vertelt de geboren en getogen Rotterdamse. Met regelmatige publicaties in wetenschappelijke bladen als Science en Cell, is de groep van De Lange een van de meest vooraanstaande op dit gebied.

Volgens De Lange is telomerase geen bron van eeuwige jeugd. Die bewering van Geron destijds was volgens haar wat overmoedig. ``Ik denk niet dat je hen dat nu nog zal horen zeggen. We kunnen ons niet onsterfelijk maken door een beetje telomerase aan onze cellen toe te voegen. Ouderdom is meer dan alleen het ontbreken van dat enzym. Ouderdom heeft te maken met schade veroorzaakt door zuurstofradicalen, door stress, door algemene wear and tear.''

Bovendien, er schuilt ook een gevaar in een behandeling met telomerase. Want je geeft een lichaamscel de mogelijkheid om zich eindeloos te blijven delen en daarmee maak je de kans op tumorgroei groter. De onderzoekers die de muizen met levercirrose behandelden, waarschuwden daar in hun Science-artikel ook voor. In 80 procent van alle leverkankers treft men actief telomerase aan, terwijl het enzym in normale levercellen ontbreekt.

Telomerase heeft te maken met de zogeheten telomeren. Dat zijn de uiteinden van de chromosomen, de sterk opgerolde DNA-strengen in de celkern van levende organismen. Als kapjes schermen ze de uiteinden van de chromosomen af. Het opmerkelijke van menselijke telomeren is dat ze krimpen. Iedere keer als een menselijke cel zich deelt, verdwijnt er een stukje telomeer. Tijdens de embryonale ontwikkeling, als cellen zich vaak moeten delen, wordt dat verlies nog hersteld. Het enzym telomerase maakt het verdwenen stuk telomeer opnieuw aan. Maar na verloop van tijd verdwijnt telomerase uit de meeste lichaamscellen. De telomeren worden vanaf dat moment langzaam korter en korter. Na zo'n 40 tot 50 celdelingen zijn de telomeren dermate kort dat de cel in een soort `slaapstadium' wordt gedwongen. Hij stopt met delen. Zou hij zich gewoon blijven delen, dan zouden de telomeren verder en verder inkorten en zou de DNA-streng op den duur onbeschermd komen te liggen.

slaapstadium

Kanker ontstaat in een aantal stappen. Allereerst lukt het niet meer om een cel in het `slaapstadium' te dwingen. Dat gebeurt als er mutaties ontstaan in genen zoals p53, die een cel normaal tot `rust' kunnen manen. Bij ruim vijftig procent van de tumoren worden fouten in het p53-gen aangetroffen. Door zo'n fout kan een cel in een staat van zogenaamde crisis raken. Hij blijft zich delen. Omdat het enzym telomerase niet actief is, worden de telomeren almaar korter. Totdat ze het DNA niet langer kunnen beschermen. Het DNA wordt dan instabiel, het breekt. Enzymen proberen losse stukken weer aan elkaar te plakken, maar lijmen vaak de verkeerde uiteinden aan elkaar. ``Het wordt een puinhoop in de cel'', aldus De Lange. ``Wat je vaak ziet is dat cellen in crisis overgaan tot zelfmoord. Ze ruimen zichzelf op.''

Om tumorgroei te krijgen is nog een volgende stap nodig. Een cel moet er in slagen om het enzym telomerase weer aan te schakelen. Daarmee kan een cel zijn telomeren op lengte houden, waardoor hij onder die verplichte zelfmoord uit kan komen. In 85 procent van alle tumoren wordt telomerase aangetroffen.

Geron hoopt nu via telomerase een medicijn tegen kanker te vinden. Het biotech-bedrijf heeft inmiddels patenten op het telomerase-gen en -eiwit van onder andere de mens, van schimmels en van een ciliaat (een eencellige). Bovendien bezit het patenten op een test die telomerase kan aantonen, en op bepaalde klassen van chemische verbindingen die mogelijk de werking van telomerase blokkeren. Ook de farmaceutische multinational Roche zoekt inmiddels naar zogeheten telomerase-remmers. Het onderzoek naar dergelijke medicijnen verkeert nog in een beginfase. ``Ik verwacht er veel van'', zegt De Lange. ``Met name omdat het zo'n specifiek doelwit is. Telomerase zit wel in tumorcellen, maar in de meeste normale lichaamscellen ontbreekt het. Alleen in de geslachtscellen is het op latere leeftijd nog actief.'' Omdat kanker zich vooral bij oudere mensen voordoet, bij wie de geslachtscellen vaak geen functie meer hebben, zou je die opoffering volgens De Lange wel kunnen maken. ``Trouwens, je pakt telomerase alleen aan gedurende een paar maanden, zolang de therapie duurt. Waarschijnlijk is het niet heel erg om gedurende een korte tijd de telomeren in de geslachtscellen te verkorten.''

De Lange moet lachen om het feit dat vooral kankeronderzoekers zich de laatste jaren op telomerase storten. Ruim tien jaar geleden was dat nog heel anders. Na haar promotie aan het Nederlands Kanker Instituut in Amsterdam ging De Lange onderzoek doen bij Harold Varmus, die toen nog hoogleraar biochemie en biofysica was aan de University of California. Varmus deed onderzoek naar de rol van genen bij het ontstaan van kanker. In 1989 kreeg hij voor dat onderzoek de Nobelprijs, samen met J. Michael Bishop. Toen De Lange bij Varmus kwam met de vraag of ze telomeren bij zoogdieren mocht gaan onderzoeken, reageerde Varmus ongeïnteresseerd. De Lange: ``Volgens hem had dat niks met kanker te maken. Maar ik vond die telomeren zo bizar en interessant. Bovendien was er nog weinig van bekend.'' De Lange verhuisde toen van de west- naar de oostkust. Bij de Rockefeller University zette ze haar telomeer-onderzoek voort. Inmiddels werkt ze toch weer samen met Varmus. Sinds januari is hij directeur van het Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, een kankerinstituut dat aan de overkant van de straat ligt.

Behalve het `Sloan-Kettering' liggen trouwens ook nog de Cornell University, het Academisch Ziekenhuis van New York, de Colombia University en Cold Spring Harbor in de buurt van De Lange's werkplek. Allemaal instituten waar veel biologisch onderzoek wordt gedaan. Volgens De Lange is New York ,,de plek waar het gebeurt'', naast Boston en San Fransisco. De Lange: ``Mensen van verschillende labs spreken met elkaar, ze zijn geïnteresseerd in elkaars werk. Jonge mensen leggen makkelijk contacten, en dat kunnen ze hier met een hoop vakgenoten. Die contacten zijn in hun latere carrière wellicht van belang. Daarom vraagt de moleculair biologe zich af of ze ooit nog terug zal gaan naar Nederland. Pogingen om haar terug te halen zijn tot op heden mislukt. ``Ik moet aan mijn mensen in het lab denken. Ik kan ze in Nederland nooit hetzelfde bieden als hier. En dan is er nog iets anders. Het weer. Dat is zo grijs in Nederland. Ik weet niet of ik daar ooit nog aan kan wennen.''

tankyrase

De Lange's onderzoek richt zich bijvoorbeeld op een nieuw enzym dat de groep van De Lange onlangs heeft ontdekt. Tankyrase, hebben ze het enzym genoemd. Ook tankyrase blijkt een potentieel doelwit bij het bestrijden van kanker. Het controleert de werking van een eiwit dat op zijn beurt weer de werking van telomerase beïnvloedt. ``Zoals zo vaak, blijkt het toch complexer in elkaar te zitten dan we in eerste instantie dachten'', zegt De Lange. Dat blijkt onder andere uit het feit dat sommige tumorcellen zich zonder telomerase ook weten te vermenigvuldigen. ``Cellen hebben blijkbaar nog een alternatief mechanisme om hun telomeren op lengte te houden'', zegt De Lange. Bij gist is bijvoorbeeld gevonden dat telomeren zich over elkaar kunnen leggen. De een gebruikt de ander dan als een soort leesraam. Of dat bij de mens op dezelfde manier werkt, is niet bekend.

Telomeren kwamen vorig jaar nog in de wereldpers, in verband met het gekloonde schaap Dolly. Iedereen vroeg zich af hoe lang Dolly's telomeren waren. Het schaap was immers ontstaan uit een volwassen uiercel, die al heel wat delingen achter de rug had. De telomeren waren flink ingekort. Kwam Dolly ter wereld met extra korte telomeren? Konden de cellen zich nog wel vaak genoeg delen om een goed functionerend schaap te krijgen? Toen de resultaten vorig jaar mei in Nature verschenen bleek dat Dolly kortere telomeren had vergeleken met normale leeftijdgenoten. Maar volgens De Lange had Nature dat onderzoek nooit mogen accepteren. ``Iedereen zat er natuurlijk op te wachten, maar het was slecht uitgevoerd.'' Een aantal maanden geleden meldden Amerikaanse onderzoekers dat ze zes koeien hadden gekloond. De telomeren van de kalveren bleken juist langer dan die van normale leeftijdgenoten. En deze maand verscheen een artikel in Nature Genetics waaruit blijkt dat de telomeerlengte bij gekloond rundvee normaal is. Hoe het werkelijk zit, is dus nog niet duidelijk.

Volgens De Lange heeft het inkorten van de telomeren bij de mens een evolutionaire verklaring. Datzelfde geldt voor het feit dat telomerase op een gegeven moment uit onze cellen verdwijnt. ``Het is een manier om tumorgroei te voorkomen'', aldus De Lange. ``Wil een mens zich vóór zijn twintigste of dertigste voortplanten, dan moet hij voor die tijd geen dodelijke kanker krijgen. Daarom is dit mechanisme ontstaan, als rem op de celgroei. Cellen kunnen in principe niet ontaarden, want na 50 celdelingen worden ze tot rust gedwongen.''

opgevreten

Bij een dier als de muis werkt het daarom ook heel anders, legt De Lange uit. Muizen leven in de vrije natuur misschien anderhalf jaar. Voordat een tumor zich goed en wel kan ontwikkelen, is het dier al opgevreten of gestorven aan een infectie. De muis heeft daarom ook geen mechanisme ontwikkeld om het enzym telomerase uit te schakelen. De telomeren blijven op lengte.

Eén vraag houdt De Lange al bijna tien jaar bezig. Hoe beschermen telomeren zichzelf? De structuren dienen als bescherming van de DNA-strengen, dat is duidelijk. Zonder die bescherming zouden DNA-herstel-enzymen het uiteinde van een DNA-streng kunnen aanzien voor een breuk in het DNA. In hun poging die breuk te herstellen, zouden ze vervolgens allerlei stukken DNA ongewenst aan elkaar gaan plakken. De telomeren voorkomen dat. Maar ook telomeren hebben een uiteinde. Sterker nog, telomeren zijn ook opgebouwd uit DNA-bouwstenen. De DNA-herstel-enzymen zouden dus ook het uiteinde van een telomeer kunnen verwarren voor een breuk. Maar dat doen ze niet. Vorig jaar vond de groep van De Lange de verklaring hiervoor (Cell, mei 1999). Een telomeer maakt aan zijn uiteinde een kleine loop. De DNA-streng krult zich in zichzelf op waardoor het uiteinde onbereikbaar wordt voor de DNA-herstel-enzymen.

Voorlopig blijft De Lange nog onderzoek doen aan telomeren. Ze wil meer weten over de precieze regulatie van de bizarre chromosoomuiteinden. Hoe werkt het bij de mens? En bij de muis? Er zal zeker verschil zijn, want bij de mens bestaat een telomeer uit 5.000 tot 15.000 DNA-bouwstenen. Bij de muis zijn dat er 50.000. Maar er zijn ook overeenkomsten. Bij zowel de muis als de mens gaat het om een herhaling van zes bouwstenen, afgekort TTAGGG (de T staat voor de bouwsteen thymidine, A voor adenosine en G voor guanine). De Lange: ``Eigenlijk is het een heel saai stuk DNA.''

    • Marcel aan de Brugh ©Arnold Adler
    • The Rockefeller University