Lijm voor de geest

Nog steeds is het geheugen een raadsel. Niettemin beginnen we te begrijpen hoe zenuwcellen en hun moleculen ons helpen leren en herinneren. Eind september reikt de knaw de Heinekenprijs uit aan een pionier op dit gebied: Eric Kandel.

`Stel jezelf eens voor zonder geheugen. Sociaal contact is moeilijk, want je herkent je eigen moeder niet eens. En hoe vorm je een zelfbeeld als je niet weet wat je gisteren hebt gedaan? Het geheugen mengt zich in ieder aspect van het leven, het is de lijm van alle mentale activiteit. Om dat geheugen werkelijk te begrijpen, moeten we eerst de waarneming begrijpen, het denken, het bewustzijn, het hele brein kortom. De opdracht is daarom om er kleine draden uit te trekken die we kunnen onderzoeken.''

En dat is precies wat prof.dr. Eric R. Kandel (70) in zijn lange loopbaan heeft gedaan. Als jong psychiater zag hij het geheugen – zowel ongewenste herinneringen als ongewenst geheugenverlies – als centraal probleem in de psychiatrie. In 1957 begon hij met onderzoek aan de hippocampus, een klein hersenonderdeel ter hoogte van de oren dat zorgt voor de opslag van herinneringen. Kandel kwam tot de conclusie dat die aanpak te complex was en in 1962 gooide hij het roer drastisch om: hij beperkte zich tot het eenvoudige zenuwstelsel van de zeeslak Aplysia californica.

De grappen van collega's waren niet van de lucht – wat kon zo'n uit de kluiten gewassen klomp slijm ons immers uitwijzen over het leren opvoeren van Dido & Aeneas, of over herinneringen aan een reis naar Peru? Aplysia was echter precies wat Kandel nodig had. Het zenuwstelsel van de slak telt slechts twintigduizend zenuwcellen (tegenover 100 miljard in zoogdieren), en de cellen liggen bovendien bij ieder exemplaar op precies hetzelfde plaats. Daar komt bij dat de zeeslak-cellen groter zijn dan die van enig ander dier; sommige zijn een millimeter in doorsnee en met het blote oog te onderscheiden. Die eenvoud en zichtbaarheid maakt grondige experimenten mogelijk die bij zoogdieren niet konden of nog steeds niet kunnen. En nee, de slak houdt zich niet bezig met Dido & Aeneas of andere vormen van expliciet, bewust geheugen, maar wel degelijk met eenvoudige, onbewuste vormen van leren.

Kandel hield vast aan zijn keuze en voerde een Pavlov-achtig experiment uit: gingen Pavlovs honden uiteindelijk kwijlen bij een bel, de zeeslak leerde zijn kieuw terug te trekken als zijn voet werd aangeraakt. Kandel toonde aan dat tijdens dat leerproces de contacten tussen de betrokken zenuwcellen veranderen. Zijn onderzoeksgroep bootste dit proces na met twee zenuwcellen in een kweekbakje – en de hilariteit leefde weer op: welja, nu zouden zelfs twee slakkencellen kunnen leren en herinneren!

Een serie doorbraken in het hersenonderzoek hadden Kandel geen groter gelijk kunnen geven. Tussen 1970 en 1980 kwamen er veel nieuwe inzichten uit het zeeslakonderozek voort: de ontdekking hoe de werking van de zenuwcellen verandert tijdens het leren (signalen worden beter opgepikt), welke moleculen daarbij betrokken zijn, en dat het lange-termijngeheugen gepaard gaat met het toe- of afnemen van zenuwcontacten.

Toen dat was uitgezocht – deels door Kandels lab, maar anderen zaten ook niet stil – concentreerden de onderzoekers zich op wat er ín de cel gebeurt als een tijdelijke herinnering wordt omgezet in een langdurige. Het was in 1990 dat Kandel en collega's in Aplysia de rol van de `creb-schakel' aantoonden. Als de boodschappercel veel of sterke zenuwprikkels afgeeft, dan komt een biochemisch proces op gang dat uiteindelijk leidt tot het omzetten van die schakel. Het creb-eiwit in de celkern bindt dan aan het dna en activeert bepaalde genen. Die genen zorgen voor de aanmaak van bouwstenen (eiwitten), die bestaande contacten verstevigen en nieuwe contactpunten aanleggen, zowel bij de boodschapper als bij de ontvanger. Een herinnering is dan voor lange tijd vastgelegd.

Het menselijk geheugen onttrekt zich nog grotendeels aan de wetenschappelijke ontleding, maar wát er van de biochemische basis ontbloot is, lijkt verdacht veel op dat van de zeeslak. De evolutie mag ons hebben uitgerust met een geraffineerder brein en een rijker scala aan geestelijke vermogens, op celniveau is daarvan weinig te zien.

Als Eric Kandel op 29 september van de Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen in Amsterdam de dr. A.H. Heinekenprijs voor de Geneeskunde ontvangt, zal het de tweede keer zijn dat hij Nederland bezoekt. De eerste keer was in 1939, toen zijn ouders met hem Oostenrijk ontvluchtten. De Holland-Amerika Lijn bracht hen vanuit Rotterdam naar de Verenigde Staten. Nu, 61 jaar later, zit hij in zijn ruime kantoor aan het gezaghebbende Howard Hughes Medical Institute aan de Columbia University in New York. Midden in Manhattan, maar met een adembenemend uitzicht op de Hudson rivier met de George Washington Bridge. Kandel is tevens hoogleraar Fysiologie en Psychiatrie aan het door hem opgebouwde Centrum voor Neurobiologie en Gedrag, eveneens aan Columbia. Zijn boekenkasten buigen onder zijn standaardwerken als ``Principles of Neural Science'' – de vierde editie is net uit – waarmee al hele generaties neurowetenschappers zijn opgegroeid.

Ondanks zijn leeftijd lijkt Kandel nog niet van plan vooral van cocktails te gaan genieten in zonnig Florida. Zijn groep – met 23 onderzoekers – bevindt zich aan het front van de wetenschap, dankzij een nieuwe, krachtige onderzoeksmethode, ditmaal met genetisch gemanipuleerde muizen.

Waarom na de slak nu genetisch gemanipuleerde muizen?

``Muizen zijn zoogdieren, net als wij. Hun brein is in feite een miniatuurversie van het onze. Ook zij hebben een expliciet geheugen dat ze in hun bewustzijn kunnen gebruiken. Ze kennen het verschil tussen deze kamer en de kamer hiernaast. Van dat expliciete geheugen weten we nog heel weinig, maar met muizen en een arsenaal aan genetische trucs kunnen we nu een goed begin maken.''

Kandel heeft het over de mogelijkheid om de genetische manipulatie slechts plaatselijk of zelfs tijdelijk te laten plaatsvinden. Kandels medewerker dr. Dusan Bartsch werkt met muizen die een extra kopie hebben van het `minibrain'-gen, dat het enzym tyrosine-kinase maakt. Het enzym speelt een belangrijke rol bij het lange termijngeheugen. Bij mensen ligt het minibrain-gen op chromosoom 21, het chromosoom dat bij Downsyndroom dubbel is. De extra kopie van het minibrain-gen, en daardoor het teveel aan het enzym, draagt waarschijnlijk bij aan de geestelijke achterstand bij Down-patiënten, en ook bij sommige andere geestelijk gehandicapten. Bartsch bestudeert de muizen met een extra exemplaar van dat gen in de hippocampus, dat hij aan en uit kan schakelen.

De jonge dieren in Bartsch' onderzoek lijken nog helemaal normaal. Functionele MRI-hersenscans laten echter zien dat de stofwisseling in de hippocampus lager is, en dat manifesteert zich in een mild probleem met leren en herinneren; intensieve training kan dat bij jonge muizen nog compenseren. Maar bij het opgroeien wordt de stoornis ernstiger en vormen de zenuwcellen onderling minder nieuwe contacten. Bij de oudere transgene muizen ontbreekt zelfs een heel onderdeel van de hippocampus, de dentate gyrus. Bartsch hoopt nu door het extra gen op latere leeftijd uit te schakelen, of het enzym te blokkeren, het leervermogen te kunnen herstellen. Als dat lukt, dan kan dat mogelijk leiden tot medicijnen waarmee mensen met Downsyndroom hun geestelijke handicap kunnen verminderen.

Die mogelijkheid wordt realistischer door de ontdekking, twee jaar geleden, dat de in menselijke hippocampus gedurende het hele leven dagelijks honderden nieuwe hersencellen ontstaan. Inmiddels blijkt dat voor meer plaatsen in ons brein op te gaan, terwijl men tot voor kort veronderstelde dat alleen lagere zoogdieren nieuwe hersencellen aanmaken. Een brein dat zich continu vernieuwt, staat open voor herstel en ontwikkeling.

Heeft het gebruik van de zeeslak in geheugenonderzoek zijn langste tijd gehad?

``Dat denk ik niet. Door het werk in Aplysia weten we nu waarnaar we moeten zoeken in de muis. Maar bij nieuwe vragen is het mij en andere onderzoekers goed van pas gekomen om terug te gaan naar het eenvoudiger model van de slak. Bijvoorbeeld: een zenuwcel staat in direct verbinding met duizenden andere zenuwcellen. Lange-termijngeheugen onstaat na de aanmaak van nieuwe eiwitten in de celkern; die eiwitten dalen af naar alle uitlopers en versterken de contactpunten. Betekent dat dat alle contacten met alle zenuwcellen sterker worden, of alleen het ene contact met de cel die de aanmaak van eiwitten aanzwengelde? We hebben dat uitgezocht door drie zenuwcellen van Aplysia in een bakje te kweken, zo dat er één contact maakt met de twee andere zenuwcellen. Alleen het geactiveerde contact wordt versterkt. Kennelijk kunnen alleen de uiteinden die net gestimuleerd zijn, de eiwitten inbouwen. Het uitzoeken van dit soort details kan nog niet in muizencellen.

``Ik vermoed dat het geheugenonderzoek zeker de komende tien jaar heen en weer zal gaan tussen complexe dieren als de rat, de muis en simpele dieren als de slak, fruitvlieg en de worm. Het minibrain-gen-onderzoek van Bartsch wordt bijvoorbeeld ondersteund door het werk van Bill Raich aan een klein wormpje. De worm C. elegans heeft hetzelfde gen dat bij ons op chromosoom 21 ligt, en Raich zoekt uit wat de normale rol van het gen is. Welke andere genen het aanzet, en hoe overactiviteit het dier aantast. Het onderzoek aan muis en worm ondersteunt elkaar.''

De knaw schrijft dat u de mechanismen heeft opgehelderd die `aan leerprocessen ten grondslag liggen'. U heeft die mechanismen gevonden in slakken en ze kunnen worden nagebootst in muizen door hun hersencellen kunstmatig te stimuleren – lange-termijnpotentiatie heet het dan. Maar niet al uw collega's zijn zo stellig of die mechanismen inderdaad ten grondslag liggen aan wat wij onder geheugen verstaan.

``We weten dat als je lange-termijnpotentiatie (LTP) belemmert, je meestal ook geheugenopslag in de weg staat. Maar er zijn inderdaad uitzonderingen, en dat kunnen we nog niet verklaren. Misschien kunnen ook andere mechanismen of andere hersendelen worden gerecruteerd.

``Onze kennis van hogere leerprocessen bij zoogdieren is echt nog heel beperkt. Maar ltp is een heel goede kandidaat voor op zijn minst veel soorten geheugenprocessen. Nu wordt het tijd om uit te zoeken welke vorm van ltp past bij welke vorm van geheugen.''

Toen u ruim veertig jaar geleden begon, bestond het biologisch onderzoek naar leren en geheugen nog nauwelijks; nu is het een groot en vruchtbaar veld. Hoe is die groei verlopen?

``Verbazingwekkend voorspoedig, als je bedenkt hoe primitief onze kennis was. Nu worden de uitspraken van Santiago Ramon y Cajál en Donald Hebb vaak aangehaald; in de eerste helft van de twintigste eeuw al speculeerden zij dat herinneringen werden vastgelegd door verbindingen tussen zenuwcellen sterker te maken. Maar de geschiedschrijving is tamelijk romantisch. In werkelijkheid dachten de meeste onderzoekers, ook de gezaghebbende, dat dat nooit voldoende kon zijn voor zoiets complex als geheugen. Zij meenden dat herinneringen vastliggen als elektrische signalen die rondzingen in onveranderlijke zenuwcircuits. Een belangrijke variant hierop was dat het geheugen bestaat uit eleketrische velden die door actieve celgroepen worden gegenereerd.

``Het duurde even voor de onbruikbare ideeën waren weggekapt, maar daarna volgden perioden van explosieve groei. Rond 1970 bijvoorbeeld, toen we de biochemie van individuele zenuwcellen konden meten. Toen werd duidelijk hoe zenuwcellen met elkaar communiceren: dat ze biochemische processen in de andere cel op gang brengen.

``Een nieuwe doorbraak volgde met de ontwikkeling van kleurstoffen die de hele cel zichtbaar maken, inclusief de anatomische veranderingen als die cellen `leren'. En toen kwam de moleculaire biologie in opmars. Alle kennis over het lange-termijngeheugen, over genen die worden aangezet en stoffen die in de cel actief worden, dat alles hebben we te danken aan moleculaire technieken. Nu zorgen de transgene muizen voor een nieuwe sprong voorwaarts.

Terugkijkend heeft het veld zich zo vlot ontwikkeld doordat het was ingebed in de moderne biologie; door de snelle groei in biochemie, moleculaire biologie, genetische technieken. Wij hebben die ontwikkelingen slechts creatief gebruikt.''

Zoals meer geheugen-onderzoekers bent u ook een bedrijf begonnen, Memory Pharmaceuticals, om medicijnen te produceren die mogelijk voortvloeien uit het onderzoek. Wat kunnen we van zulke bedrijven verwachten?

``Mensen worden veel ouder, waardoor naast de ziekte van Alzheimer ook het `gewone' ouderdomsvergeten sterk toeneemt. Muizen vertonen bij veroudering een soortgelijk geheugenverlies en die achteruitgang kunnen we met bepaalde stoffen terugdraaien. Nu proberen we medicijnen te ontwikkelen die in mensen hetzelfde bereiken.

``Uit het werk aan slakken en muizen blijkt dat voor het omzetten van het korte-termijngeheugen in lange-termijngeheugen, een moleculaire schakel omgezet moet worden, de CREB-schakel. We zoeken stoffen die dat bevorderen, op dit moment zoeken we die onder andere in het dopamine-systeem. We zullen het ouderdoms-vergeten niet compleet kunnen genezen, maar ik denk wel dat we over tien jaar medicijnen hebben die helpen. En wellicht ook voor Alzheimer en hopelijk voor sommige geestelijke handicaps.''

Als dat lukt, dan zullen ook gezonde mensen – scholieren bijvoorbeeld – deze pillen slikken.

``Ja, daar ben ik niet enthousiast over. Als het geheugen optimaal werkt, dan weet ik niet of je het kunt verbeteren met medicijnen. Noch weet ik of het wenselijk is. Onze hersenen bevatten niet voor niets stoffen die het vastleggen van herinneringen tegenwerken.''

De CREB-schakel heeft een stimulerende component CREB1, en een remmende component, CREB2, die het omzetten van korte-termijn- in lange-termijngeheugen juist belemmert. De stimulerende stof blijft langer aanwezig en bij herhaling van een ervaring, bijvoorbeeld door te oefenen, bereikt de concentratie een kritische grens. De schakel gaat dan om, er komt een kettingreactie op gang en de zenuwverbindingen worden voor lange tijd verstevigd.

``Door creb2 uit te schakelen, zou je makkelijker informatie opslaan in je lange-termijn geheugen. Maar je moet je eerst afvragen waarom die blokkade bestaat. Voor veel gebeurtenissen in ons leven geldt dat we ze beter vergeten, dan ze de hele tijd levendig voor de geest te kunnen halen. En door details te vergeten, kun je je concentreren op belangrijke zaken.

``Er zijn enkele gevallen bekend van mensen met een spectaculair geheugen. Die mensen waren niet erg gelukkig. Creatief waren ze evenmin. Geheugen is niet de enige bepalende factor om diep te kunnen nadenken. Of om een goed en sociaal bevredigend leven te leiden.''

    • Simone de Schipper