Neerslag in de pancreas

Bij ouderdomssuikerziekte hopen zich in de insulineproducerende cellen eiwitvezels op. Utrechtse onderzoekers vinden dat die vezels oorzaak én gevolg van de suikerziekte zijn.

De eiwitafzettingen die bij ouderdomssuikerziekte (diabetes type II) ontstaan in de alvleesklier (pancreas) vertonen grote overeenkomst met de eiwitvezels die zich in de hersenen van dementerende Alzheimerpatiënten ophopen. De overeenkomst in structuur heeft deze eiwitvezels een gezamenlijke naam opgeleverd: amyloïdvezels. Er zijn een twintigtal amyloïdziekten bekend. Op Alzheimer en diabetes type II na zijn ze zeldzaam.

Diabetologen, als ze al aandacht voor de amyloïdafzettingen hadden, ruziën al decennia over de vraag of die eiwitneerslag oorzaak of gevolg is van diabetes type II. De controverse duurt bijna een eeuw. In 1901 beschreef de patholoog Eugene Opie de eiwitophopingen voor het eerst. Daarna raakten diabetologen in verbeten debat over de betekenis ervan in het ziekteproces. Op 10 augustus 2000 maakte de Utrechtse moleculair-bioloog dr. Jo Höppener, verbonden aan de afdeling klinische endocrinologie van het Universitair Medisch Centrum Utrecht, een eind aan de scholenstrijd. Met prof.dr. Kees Lips (klinische endocrinologie, UMCU) en de Zweedse onderzoeker prof.dr. Bo Ahrén (universiteit van Lund) publiceerde hij onlangs een review in de serie Mechanisms of Disease in The New England Journal of Medicine (10 aug.). De review is gebaseerd op twaalf jaar onderzoek van Höppener en zijn collega's. Höppeners conclusie: ``De amyloïdafzetting is oorzaak én gevolg.'' Het voorgestelde mechanisme levert inventieve geneesmiddelenontwerpers jaren werk op.

Diabetes type II is een van de meest voorkomende chronische ziekten en een belangrijke oorzaak van hart- en vaatziekten, blindheid en het verlies van ledematen op hogere leeftijd. Ouderdomssuikerziekte is daarmee een dure ziekte.

De aandoening begint meestal doordat de lichaamscellen hun glucose-opname niet goed meer door insuline laten stimuleren. Insuline wordt geproduceerd door de bèta-cellen in de eilandjes van Langerhans in de alvleesklier. De bèta-cellen geven insuline aan het bloed af zodra er na een maaltijd glucose uit de darm in het bloed wordt opgenomen. Hoe die insulineresistentie ontstaat is nog niet helemaal duidelijk, maar overgewicht en een vetrijk dieet spelen zeker een rol. De alvleesklier reageert op de oplopende bloedsuikerconcentratie door veel meer insuline te maken en zo redt het lichaam zich een tijdje. In dit beginstadium van de ziekte hoeven patiënten geen insuline te spuiten, wat bij diabetes type I, die vaak op jongere leeftijd ontstaat, wel het geval is. Wel zijn er pilletjes die ofwel de glucose-opname in de lichaamscellen bevorderen, of de insulineproductie verhogen. Na een aantal jaren stort de insulineproductie toch vaak in doordat de bèta-cellen sterven. Bij bijna alle ouderdomsdiabeten zijn dan in de eilandjes van Langerhans in de alvleesklier eiwitophopingen (amyloïd-afzettingen) zichtbaar.

Höppener: ``Het belangrijkste bestanddeel van dit type amyloïd is het eiwit islet amyloid polypeptide, afgekort IAPP. De bèta-cellen maken insuline en IAPP gelijktijdig en in constante verhouding. Bij insulineresistentie, in het vroege stadium van de ziekte, gaat niet alleen de insulineproductie omhoog, maar maakt de cel ook meer IAPP. Hierdoor wordt de vorming van amyloïdvezels gestimuleerd. Waarschijnlijk zijn het niet de uiteindelijk met de elektronenmicroscoop zichtbare eiwitvezels, waarin miljoenen eiwitmoleculen zijn samengepakt, maar de eerste onzichtbare samenklonteringen van honderden tot duizenden IAPP-moleculen, die de bèta-cel vernietigen. Die nestelen zich in het celmembraan waardoor de cel lek raakt en sterft.'' Nadat de eerste bèta-cellen verloren zijn gegaan moeten de overblijvende cellen nog meer insuline produceren. Deze verhoogde insulineproductie gaat samen met een verdere productieverhoging van het amyloïdvormende eiwit waardoor de overblijvende cellen in versneld tempo te gronde gaan. Als het proces van amyloïdvorming eenmaal is begonnen ontstaat een zichzelf versterkende neerwaartse spiraal.''

calcitonine

Höppener en collega's raakten eind jaren tachtig bij toeval in het diabetesonderzoek verzeild. Zij onderzochten het gen dat codeert voor het door de schildklier geproduceerde eiwit calcitonine dat een rol speelt bij bepaalde erfelijke schildklierkankers. Höppener: ``In 1987 publiceerden andere onderzoekers een deel van de aminozuurvolgorde van het eiwit dat in aangetaste bèta-cellen het belangrijkste bestanddeel van de amyloïdvezels is. Dat stukje leek sterk op een gedeelte van de calcitonine-eiwitten die wij hadden gevonden.''

Höppener gebruikte zijn calcitoninekennis om het gen voor dit amyloïdeiwit op te pikken. Het gen bleek een vierde variant van de drie calcitoninegenen die Höppener inmiddels al had opgespoord. In 1988 publiceerde hij met enkele mede-auteurs de vondst van het gen voor dit amyloïdvormende eiwit Islet Amyloid Polypeptide (IAPP). Het toevallig ingeslagen zijweggetje groeide uit tot langlopend onderzoek. In de loop van de jaren werd duidelijk dat ouderdomsdiabetes verergert door overproductie van het IAPP-eiwit. Ook kwam een verschil aan het licht tussen verschillende zoogdiersoorten. Alle zoogdieren hebben een IAPP-gen, maar bij mensen, apen en katten slaan amyloïdfibrillen in hun bèta-cellen neer als ze diabetes type II ontwikkelen. Ratten- en muizen-IAPP vormen echter geen fibrillen. Het `nadeel' daarvan was dat muizen en ratten geen proefdier voor amyloïdvorming bij diabetes type II konden zijn.

Transgene muizen brachten daar verandering in. Een muis waar het menselijke IAPP-gen is ingebracht vormt geringe amyloïd-afzettingen in de alvleesklier. Toen Höppener de IAPP-transgene muis echter kruiste met de ob-muis die door een natuurlijk opgetreden genafwijking insulineresistent is (en beroemd is geworden als de muis die moddervet wordt) zag hij in de nakomelingen massaal amyloïdafzettingen optreden, gepaard gaand met insulinetekort en verergerende diabetes. Hetzelfde effect zagen de onderzoekers als ze de IAPP-transgene muizen insulineresistent maakten door het voeren van een vetrijk dieet.

Met die muisexperimenten verklaarden de Utrechtse onderzoekers in grote lijnen de rol van amyloïd in de alvleesklier bij diabetes type II. Höppener: ``De wijze waarop amyloïdvorming leidt tot de dood van de bèta-cellen moet nog verder worden opgehelderd en kan leiden tot nieuwe medicatie.''

afhankelijk

Er zijn momenteel verschillende typen medicijnen tegen beginnende diabetes type II op de markt. Geen daarvan is op langere termijn effectief. In het model van Höppener komt één van die groepen (sulfonylureumderivaten) onder vuur te liggen. Deze middelen verhogen de insulineproductie. Omdat stimulatie van de insulineproductie in de bèta-cel onlosmakelijk gekoppeld is aan hogere IAPP-productie en daarmee aan celschade zouden gebruikers van sulfonylureumderivaten – in deze theorie – in het beginstadium van hun diabetes type II weliswaar geholpen zijn, maar uiteindelijk eerder afhankelijk worden van gespoten insuline.

Aantrekkelijke aangrijpingsmechanismen voor nieuwe behandelingsmethoden liggen in de amyloïdvorming. De amyloïdvezels bestaan grotendeels uit het vezelvormende eiwit IAPP. Moleculen die de IAPP-productie en -samenklontering remmen kunnen nieuwe medicijnen tegen diabetes type II opleveren. De Utrechtse IAPP-transgene muizen zijn uitstekende proefdieren voor deze middelen. Maar er zijn meer mogelijkheden. Voor de stabiliteit van de eiwitvezels zijn nog enkele andere eiwitten nodig. Een daarvan is SAP, afkorting voor serum-amyloïd P eiwit.

De Britse onderzoeker M.B. Pepys heeft een transgene muis gemaakt waarin het eigen SAP-gen is uitgeschakeld (een SAP-knockout). Sinds half juli huizen deze muizen ook in Höppeners proefdierverblijven: ``Wij gaan de SAP-knockout-muizen kruisen met onze IAPP-ob-muizen om te kijken of bij insulineresistentie de vorming van amyloïd in de alvleesklier achterwege blijft. Als dat gebeurt zouden moleculen die de activiteit van het SAP-eiwit remmen als nieuw geneesmiddel bij diabetes type II kunnen functioneren.''