Mutatiecascade

Muizen waarvan de vader een tijdlang aan radioactieve straling was blootgesteld, produceren geslachtscellen (sperma en eicellen) met relatief veel nieuwe genetische veranderingen. Het betekent dat de kleinkinderen van aan radioactiviteit blootgestelde muizen daarvan nog de gevolgen zullen ondervinden.

Het was wel bekend dat de eerste generatie nakomelingen van fors bestraalde proefdieren een grotere kans hebben op kanker en veel meer mutaties in hun lichaamscellen herbergen. Dit wijst op een instabiliteit van het genoom, de op de chromosomen gelegen erfelijke informatie, in de nakomelingen van bestraalde vadermuizen. Nu is vastgesteld dat die genoominstabiliteit zeker tot in de tweede generatie voortduurt.

Bestraling veroorzaakt schade aan het DNA. Een uitgebreid DNA-herstelmechanisme repareert de schade grotendeels. Maar in de geslachtscellen ontstaan toch in ieder geval mutaties die (als tenminste het geteisterde sperma tot bevruchting komt en er levende dieren uit worden geboren) tot meer genetische variatie in de nakomelingen leidt dan bij nakomelingen van onbestraalde vaders.

Daarmee is het verhaal nog niet afgelopen. De nakomelingen zelf hebben ook weer instabiel DNA dat bij hen weer tot nieuwe mutaties in hun geslachtscellen leidt. De zonen van bestraalde muizen hadden zesmaal zoveel mutaties in hun sperma als het nageslacht van onbestraalde muizen. De dochters hadden 3,5 keer zoveel mutaties in hun eicellen.

``Deze resultaten hebben potentiële implicaties voor de risico-evaluatie van stralingsschade bij mensen,'' schrijven de onderzoekers van de universiteit van Leeds en de Radiation and Genome Stability Unit van de Britse Medical Research Council (Nature, 4 mei), ``tot nu toe was stralingsbescherming vooral gericht op het directe mutagene effect in blootgestelde individuen. Maar de aanhoudende instabiliteit van de vorming van geslachtscellen bij niet blootgestelde nakomelingen van bestraalde muizen maakt de kwestie van uitgesteld genetisch risico actueel.''

Hoe de genetische instabiliteit in de tweede generatie nakomelingen ontstaat weten de onderzoekers niet. Het lijkt, schrijven ze, op de genetische instabiliteit die ook in één bestraalde maar nog levensvatbare lichaamscel kan ontstaan. Als zo'n cel gaat delen kunnen daaruit allerlei mozaïekweefsels ontstaan: bij iedere volgende celdeling kunnen mutaties ontstaan die met hun nakomelingen een groep onderscheidbare cellen vormen, in een soort mutatiecascade.

Het signaal dat de verhoogde mutatiefrequentie veroorzaakt, lift vrijwel zeker met het DNA mee, want eigenlijk dringt bij een bevruchting niets anders dan een pakketje DNA vanuit een spermacel de eicel binnen. Maar het is niet simpelweg een DNA-mutatie die de genoominstabiliteit veroorzaakt, want in de nakomelingen ontstaan de mutaties net zo goed in genen die van het onbestraalde moederdier afkomstig zijn. Er is dus een mechanisme in gang, dat ook een generatie verderop nog niet is gedempt.

De mogelijkheid die overblijft is dat een epigenetisch mechanisme voor de ellende zorgt. Het genetische mechanisme gebruikt de taal van aaneengeregen basen (U, T, C en G) die in hun volgorde de genetische code vastleggen. Epigenetisch mechanismen gebruiken andere, nog onbekende of pas gedeeltelijk ontcijferde talen die in ons DNA verborgen liggen. De methylering van DNA is één zo'n ander mechanisme dat nog niet ontraadseld is. Op sommige stukken DNA zijn de basen aan de buitenkant van de bekende DNA-wenteltrap (waarvan de basen de sporten vormen) van een methylgroep voorzien. Gemethyleerde plaatsen zijn na een celdeling meestal ook nog gemethyleerd. En methylering van een gebied heeft invloed op de activiteit van het DNA-herstelmechanisme. Op plaatsen die onder invloed van methylering staan kan de mutatiefrequentie flink stijgen omdat reparatie van beschadigingen achterwege blijft. Maar tijdens de vorming van spermacellen wordt de methylering doorgaans grotendeels ongedaan gemaakt. Het betekent dat een mechanisme dat tijdens de vorming van geslachtscellen de methylering beïnvloedt, een instabieler genoom zou kunnen opleveren in het nageslacht. Maar dat is vooralsnog speculatie.

    • Wim Köhler