Trombose en de pil

Bloed moet kunnen stollen, maar liefst pas als er een bloedvat beschadigd wordt en het gat lokaal moet worden gestopt. Soms gaat het mis en stolt het bloed al in de bloedvaten. Dan ontstaan trombosebenen of, erger nog, embolieën. Bij een embolie wordt een stolsel versleept, door de aderen naar het hart. Het hart pompt door, wat er ook gebeurt, en pompt de stolsels de longen in. Daar komen ze vast te zitten in de vertakkingen van de longslagaderen. Een groot stolsel kan de bloeddoorgang zo verstoppen dat de patiënt in enkele minuten overlijdt. Zo'n plotselinge dood lijkt op een hartdood, maar hartmassage of elektrische stimulatie van het hart helpt niet. Het bloed kan niet goed meer passeren door de long en daar valt meestal niets meer aan te doen.

Stagnatie van bloed in de been- of bekkenvaten verhoogt de kans op stolselvorming. Vandaar dat patiënten na een operatie zo snel mogelijk het bed uit worden gedreven. Ook de anticonceptiepil verhoogt de kans op trombose. Zonder pilgebruik krijgt 1 op de 10.000 vrouwen per jaar een trombosebeen, met pilgebruik bleken er dat 4 per 10.000 te zijn. Dat lijkt een aanvaardbare prijs voor een makkelijke en effectieve vorm van contraceptie. Waarom pilgebruik bloedstolling stimuleerde bleef lang onduidelijk. In de pil zitten twee soorten vrouwelijke hormonen: oestrogenen en progestatieve stoffen. Op de beschikbare bloedstollingstesten hadden deze hormonen echter geen duidelijk effect. Het leek waarschijnlijk dat de oestrogenen de boosdoeners waren. Omdat oestrogenen ook andere ongewenste bijwerkingen hebben, ontwikkelden de pillenfabrikanten een 3e generatie pil met minder oestrogeen en met andere progestatieve stoffen, die een gunstig effect op het bloedcholesterol hadden.

In 1995 kwamen epidemiologen echter tot de conclusie dat die nieuwe lichte 3e generatiepil niet minder, maar meer trombose gaf. Het verschil is klein, tweemaal meer trombose dan de oude pil weten we nu, maar de consternatie was groot. Paniekberichten in de pers resulteerden in abrupt stoppende pilgebruiksters en furieuze tegenacties van de pilfabrikanten, die hun mooie nieuwe pillen bedreigd zagen.

Epidemiologisch onderzoek is een krachtige methode om gezondheidsrisico's op te sporen, maar een tweevoudig verhoogd risico is niet geweldig veel en zou misschien aan `confounders', verstorende factoren, te wijten kunnen zijn. De pillenfabrikanten kwamen uiteraard met een waslijst aan confounders. De nieuwe lichte pillen zouden vooral zijn geslikt door vrouwen met een verhoogd tromboserisico. De nieuwe pillen zouden meer geslikt worden door beginnende gebruiksters en die hebben in het 1e jaar van pilgebruik een iets hogere kans op trombose. Etcetera, etcetera. Geen van deze ingenieuze bezwaren is juist gebleken, maar het bleef onbevredigend dat er geen bloedstollingstest was die een duidelijk effect van pilgebruik liet zien, zodat ook in het lab aangetoond kon worden dat de 3e generatiepillen meer stolling geven dan de oude pillen. Zo'n test is nu ontwikkeld, mede dankzij fundamenteel onderzoek aan erfelijke stoornissen in de bloedstolling.

Bloedstolling is schitterend geregeld. Als er een bloedvat beschadigd wordt, klonteren er meteen bloedplaatjes vast op het gat. Die plaatjes recruteren stollingsfactoren uit het bloed volgens het principe van Piet waarschuwt Klaas, Truus en Pien. Truus waarschuwt Martin, Sofie en George en zo is in een mum van tijd het hele dorp gewaarschuwd. Uiteindelijk wordt er een grote hoeveelheid trombine gevormd. Trombine knipt een stuk af van fibrinogeen, waardoor fibrine ontstaat, een dradennetwerk dat het eigenlijke stolsel vormt.

Actief trombine is nodig voor het maken van een stolsel, maar het is ook een levensgevaarlijk enzym om vrij in de bloedbaan rond te laten zwemmen. Juist omdat bij de bloedstolling massaal en explosief trombine wordt gevormd, zouden er grote stolsels kunnen ontstaan op plaatsen waar die niet gewenst zijn. Het lichaam heeft daar iets ingenieus' op gevonden. Als trombine in aanraking komt met de normale, niet beschadigde vaatwand, verliest het niet alleen zijn vermogen om fibrinogeen in fibrine om te zetten en stolsels te maken, maar het gaat zelfs stolling tegenwerken. Het activeert een eiwit dat proteïne C wordt genoemd (in geactiveerde vorm Activated Protein C of APC), dat in staat is om twee stollingsfactoren af te breken. Daarmee wordt stolling lokaal onmogelijk gemaakt. Zo slaagt het lichaam er in om bloed te laten stollen als de vaatwand beschadigd is en stolling te voorkomen wanneer de vaatwand intact is. Met de identificatie van alle componenten van dit antistollingssysteem was de weg vrij om de familiaire oorzaken van trombose, de trombofilie, op te helderen.

In rap tempo werden aangeboren defecten gevonden in alle bekende stollingsfactoren. Die defecten gaven soms ook aanleiding tot ernstige vormen van trombofilie, maar bij elkaar kon hiermee maar een klein deel van alle familiaire trombofilie verklaard worden. In 1993 vond een Zweedse biochemicus, Björn Dahlback, echter dat bij sommige mensen het geactiveerde proteïne C niet goed in staat is om de stolling te remmen. Onderzoek in Leiden door Bertina en medewerkers liet zien wat er mis is: één klein foutje in stollingsfactor V (romeinse 5), die normaal geknipt wordt door het geactiveerde proteïne C, verhindert de knip. Aangezien de gewijzigde stollingsfactor, die factor V Leiden genoemd wordt, nog wel normaal functioneert als stollingsfactor, bestaat er bij deze mensen een verhoogde stollingsneiging. Factor V Leiden komt veel voor, bij zo'n 5 procent van alle Nederlanders. Dit is dus veruit de belangrijkste aangeboren verhoogde stollingsneiging.

Van de meeste genen hebben wij er twee en dat geldt ook voor de genen voor factor V. Meestal is er een defect nodig in beide kopieën van een gen, voordat ernstige stoornissen optreden. In dit geval is één foute kopie al voldoende voor stollingsproblemen. Omdat de helft van het aanwezige factor V niet geknipt kan worden, kan de stolling niet nauwkeurig worden gereguleerd, zodat deze mensen een licht verhoogde kans op trombose hebben. Onderzoek door de Leidse epidemioloog Vandenbroucke en medewerkers heeft laten zien dat dit risico 8 maal hoger is dan bij vrouwen met normaal factor V. Pilgebruik en factor V Leiden versterken elkaar echter: 2e generatiepil 4-voudig risico (t.o.v. geen pil), factor V Leiden 8-voudig, pilgebruik plus factor V Leiden meer dan 30-voudig.

Dit suggereerde dat antistolling door APC en de pil iets met elkaar te maken hadden, maar nog niet wat er aan de hand was. In Maastricht werd door Rosing en Hemker echter gewerkt aan een verbeterde test voor de meting van trombine, de hoofdrolspeler in de bloedstolling. Deze nieuwe test liet zien dat vrouwen met factor V Leiden moeite hebben om hun trombinevorming binnen de perken te houden, maar er was ook een enkele vrouw met geheel normaal factor V waarbij dit het geval was. Al gauw bleek dat deze vrouwen de pil gebruikten. Met deze nieuwe test blijkt er een perfecte correlatie te bestaan tussen trombinevorming en tromboseneiging: pilgebruik maakt de trombinevorming minder gevoelig voor de remmende werking van APC en de 3e generatiepil heeft een groter effect dan de 2e generatiepil (zie Rosing, 1999, The Lancet, 354: pag. 2036).

Het is mooi dat Nederlandse onderzoekers, in een eendrachtige samenwerking tussen Leiden, Maastricht, Utrecht en Amsterdam, zo'n belangrijke rol hebben gespeeld in de opheldering van het mysterie van de 3e generatiepil. Dit succesverhaal laat ook nog eens zien dat uiteindelijk ieder biomedisch probleem tot een oplossing komt dankzij zorgvuldig fundamenteel en klinisch onderzoek. Het klinisch-epidemiologisch onderzoek heeft aangetoond dat orale contraceptie de tromboseneiging verhoogt en dat de lichte, 3e generatiepil die neiging nog iets verder doet toenemen. Fundamenteel onderzoek heeft een test opgeleverd waarmee makkelijk kan worden aangetoond waarom de pil meer trombose geeft: het bloedstollingssysteem reageert slechter op APC. Waarom de nieuwe progestatieve stoffen in de 3e generatiepil ongunstiger werken dan de oude is nog onduidelijk, maar de weg is vrij om dit uit te zoeken. Dit zal de kennis moeten leveren voor de ontwikkeling van een 4e generatiepil, die minder effect heeft op bloedstolling. Trombose door de pil is zeldzaam, maar wie het krijgt is wel voor 100 procent de klos. Je kunt er zelfs aan dood gaan. Alle reden dus voor een 4e generatiepil.