Het liften van hiv

De eerste stappen van een aidsinfectie zijn eindelijk opgehelderd. hiv moet eerst een stukje meeliften om de witte bloedcellen te kunnen infecteren. Nijmeegse onderzoekers proberen dit te blokkeren.

Teunis Geijtenbeek onderzocht hoe cellen van het immuunsysteem contact met elkaar maken en plotseling kwam hij bij het aidsvirus terecht. Inmiddels, twee jaar later, heeft Geijtenbeek een nieuwe route opgehelderd die het aidsvirus bewandelt om het menselijk lichaam te infecteren. Hij publiceerde zijn resultaten onlangs in Cell, samen met collega's van de afdeling Tumorimmunologie van het Universitair Medisch Centrum St. Radboud in Nijmegen. De ontdekking biedt een aanknopingspunt om nieuwe geneesmiddelen tegen het aidsvirus te ontwikkelen. ``Maar dat zal nog vele jaren duren'', zegt Geijtenbeek.

De ontdekking van de Nijmeegse onderzoekers geeft meer zicht op de eerste fase van een aids-infectie. ``Tot nog toe was eigenlijk alleen bekend dat het virus de T-cellen (een soort witte bloedcellen) infecteert. Daarna gaat het immuunsysteem langzaam te gronde'', zegt Geijtenbeek. Maar die infectie van de T-cellen kon niet het hele verhaal zijn. Er moest nog een stap vóór zitten. Geijtenbeek: ``Want hoe komt het virus bij de T-cellen terecht. Daarover is altijd onduidelijkheid geweest.'' Dat stuk van de puzzel is nu opgelost. Het blijkt dat het virus meelift met dendritische cellen, een ander type witte bloedcel dat optreedt als poortwachter van het immuunsysteem.

Dendritische cellen komen door het hele lichaam voor. Ze liggen vlak onder de huid – daar heten ze ook wel Langerhans cellen – en ze worden ook aangetroffen vlak onder het oppervlak van bijvoorbeeld het spijsverteringskanaal en onder de slijmproducerende wand van de baarmoeder. Dendritische cellen zijn gering in aantal, maar relatief groot. Ze hebben talloze uitlopers die zich tussen naburige cellen doorwringen. Op die uitlopers is hun naam gebaseerd: dendriet komt van het Griekse `dendron' wat `boom' betekent. ``Dendritische cellen liggen te wachten op vreemde indringers, zoals virussen en bacteriën. Zodra er één de kop opsteekt wordt hij door een dendritische cel onderschept, opgegeten en in stukken geknipt'', zegt prof.dr. Carl Figdor, hoofd van de Nijmeegse afdeling.

In de dendritische cel worden de eiwitbrokstukken (peptiden) van het virus of de bacterie gecombineerd met zogeheten MHC-moleculen (MHC staat voor major histocompatibility complex). Zo'n MHC-peptide-complex wordt vaak vergeleken met een broodje-kroket: het peptide zit als een kroket in het omhullende MHC. Het MHC-peptide-complex reist naar het oppervlak van de cel en vestigt zich daar in de celwand. De gesloten kant van het broodje ligt in de celwand, de open kant is naar buiten gericht.

Met zijn lading reist de dendritische cel naar de dichtsbijzijnde lymfeknoop (of lymfeklier). daar houden zich inactieve, rustende T-cellen op. Een dendritische cel kan een T-cel `wakker schudden' door er contact mee te maken. Tijdens zo'n contact tast een T-cel het oppervlak van een dendritische cel af. Hij `voelt' de MHC-peptide-complexen; hij voelt de kroketten in de broodjes. Hierdoor weet een T-cel om welke indringer het gaat. Daarna vermenigvuldigt een T-cel zich snel. De nieuwe T-cellen weten nog steeds waar ze naar moeten zoeken en beginnen in het lichaam een speurtocht naar overgebleven binnendringers.

Het contact tussen een dendritische cel en een T-cel verloopt via adhesie-moleculen, zo genoemd wegens hun vermogen zich ergens aan te hechten. Ze zitten op het oppervlak van heel veel cellen en spelen een cruciale rol bij de interactie tussen cellen. Er zijn honderden adhesie-moleculen bekend, allemaal met een iets andere ruimtelijke structuur. Zo zijn er adhesie-moleculen die specifiek op cellen voorkomen die de wand van bloedvaten bekleden (vasculaire adhesie-moleculen). Bloedplaatjes hebben moleculen op hun oppervlak waarmee ze aan zo'n adhesie-molecuul kunnen koppelen. Als je een wondje hebt en het bloed moet stollen om de wond af te sluiten, dan gebruiken de in het bloed meestromende bloedplaatjes dat molecuul om af te remmen en aan de beschadigde bloedvatwand te hechten. Op uitzaaiende kankercellen zijn adhesie-moleculen vaak in grote aantallen aanwezig. ``Wij wilden weten of T-cellen en dendritische cellen ook specifieke adhesie-moleculen op hun oppervlak hebben waarmee ze onderling contact kunnen maken'', aldus Figdor. Van T-cellen waren dergelijke moleculen al bekend: ICAM-1, ICAM-2 en ICAM-3 bijvoorbeeld (ICAM staat voor intercellulair adhesie-molecuul). Het onderzoek aan ICAM-3 leidde naar een nog onbekend adhesie-molecuul op het oppervlak van dendritische cellen. Het eiwit kreeg de naam DC-SIGN. Het bijzondere is dat het alleen voorkomt op dendritische cellen, terwijl de meeste adhesie-moleculen terug te vinden zijn op meerdere celtypen.

link

Daarna voerden de Nijmegenaren de DNA-code voor DC-SIGN in een databank met miljarden gegevens over DNA-moleculen en hun coderende eiwitten. Uit de computer rolden toen gegevens van een eiwit dat identiek bleek aan DC-SIGN. Het eiwit was al in 1992 ontdekt, in de placenta van een vrouw. Een verdere zoektocht bracht aan het licht dat het eiwit weer bleek te kunnen binden aan een ander eiwit, gp120. En gp120 is een HIV-eiwit. Het zit op het oppervlak van het aidsvirus. ``Dat was een grote ontdekking'', zegt dr. Yvette van Kooyk, die het daaropvolgende HIV-onderzoek leidde. ``We konden een link maken tussen gp120 op het aidsvirus en DC-SIGN op de dendritische cellen. Ineens werden we het aidsonderzoek ingeslingerd, waar we op dat moment niet in thuis waren. We hebben toen razendsnel allerlei specifieke literatuur doorgelezen, we bedachten proeven die uitgevoerd moesten worden en voor de uitvoering van die proeven zochten we contact met HIV-onderzoekers in Utrecht en New York.''

Geijtenbeek wist vervolgens aan te tonen dat HIV-1 zich via het gp120-eiwit aan DC-SIGN kan binden. Maar verrassend genoeg bleek de dendritische cel het virus vervolgens niet op te eten. ``Het virus heeft een manier gevonden om te voorkomen dat het wordt opgegeten en in stukken geknipt. HIV blijft ongedeerd'', aldus Geijtenbeek. Toch gaat de dendritische cel daarna op reis naar een lymfeknoop, alsof hij een virus heeft opgegeten en verteerd. Waarom is niet duidelijk. Geijtenbeek: ``Misschien geeft het aidsvirus een signaal af waardoor de dendritische cel zich gaat verplaatsen.''

trojaans paard

Gebonden aan een dendritische cel reist het aidsvirus mee naar een lymfeknoop. ``Als een Trojaans paard voert de dendritische cel het virus mee naar een lymfeknoop'', aldus Van Kooyk. Daar maakt een dendritische cel vervolgens contact met een T-cel. Dat gebeurt via hun adhesie-moleculen. Het DC-SIGN van de dendritische cel bindt aan het ICAM-3 van een T-cel. ``Als de cellen contact maken kan het aidsvirus op de T-cel overspringen en deze infecteren'', zegt Van Kooyk. ``Maar hoe dat werkt is nog niet duidelijk.'' De Nijmegenaren hebben wel ontdekt hoe belangrijk DC-SIGN is voor het virus. Wordt het adhesie-molecuul afgeschermd, bijvoorbeeld via een antilichaam, dan kan het virus niet aan een dendritische cel binden. En dan kan het virus ook geen T-cellen infecteren, zo blijkt uit proeven in de reageerbuis. ``Hoe dat werkt is ook nog niet duidelijk'', aldus Geijtenbeek. ``Misschien verandert het gp120 van het aidsvirus iets van structuur zodra het aan DC-SIGN bindt. En misschien is die verandering van structuur nodig om een T-cel binnen te komen.''

De Nijmegenaren gaan nu samen met anderen onderzoek doen in apen. ``We willen kijken of we het transport van HIV bij de entree in het lichaam en de daaropvolgende infectie van de T-cellen in een levend dier kunnen voorkomen via antilichamen die DC-SIGN afschermen'', zegt Figdor. Vooruitblikken op mogelijke medicijnen voor aids, willen Figdor, Van Kooyk en Geijtenbeek liever niet. Figdor: ``Onze ontdekking geeft nieuwe aanknopingspunten voor de ontwikkeling van medicijnen. Maar om nou te beweren, over vijf of tien jaar zijn die medicijnen er? Dat hoor je mij niet zeggen.''