De pijnstiller voorbij

De kortste route naar betere kennis loopt over een kronkelpad vol verlaten zijwegen. In de laatste W&O van de twintigste eeuw wordt een aantal oude wandelkaarten nog eens opgeslagen, ter toetsing van Nader Inzicht. Illustraties: Frank Dam

Aspirine lijkt onverwoestbaar. Nauwelijks afgewezen voor de ene kwaal duikt hij op als panacee voor een andere. Als pijnstiller heeft hij afgedaan, maar aspirine wordt nu geslikt tegen een (volgend) hart- of herseninfarct. Het middel zou zelfs helpen tegen kanker, de ziekte van Alzheimer en migraine.

`ASPIRIN FOR CANCER' luidt de kop boven een nieuwsartikel in het decembernummer van Nature Medicine. Twee artikelen in het tijdschrift melden dat aspirine de groei van bloedvaatjes in tumoren vertraagt. Mooier nieuws had fabrikant Bayer aan het eind van een eeuwlang Aspirin zich niet kunnen wensen. Bayer vierde het eeuwfeest van zijn langstlevende, immer profijtelijke product door het hoofdkantoor in Leverkusen te verkleden als Aspirindoosje. De stof die ervoor is gebruikt is daarna op een sociale werkplaats verknipt en tot draagtasjes verwerkt. Bayer-bestuursvoorzitter Manfred Schneider overhandigde de 100.000 D-mark die de tasje in de verkoop opbrachten vorige week aan Liz Mohn, voorzitter van de Stiftung Deutsche Schlaganfall-Hilfe. Een mooier doel voor de te gelde gemaakte PR-stunt had Bayer nooit gevonden. Aspirine (acetylsalicylzuur) voorkomt én bevordert beroertes (Schlaganfälle). Het aantal herseninfarcten neemt sterk af, de hersenbloedingen licht toe.

Het motto voor het eeuwfeest was: `The Future has just begun'. Dertig jaar geleden had zo'n leus van overmoed getuigd. Acetylsalicylzuur was toen zestig jaar in zwang, maar op zijn retour. Het werkte tegen pijn, koorts en ontstekingen. Maar veel mensen namen het als ze buikpijn of maagpijn hadden en slikten zich daarmee regelrecht naar een maagbloeding. De aandacht voor maagzweren, -bloedingen en -kanker groeide na de Tweede Wereldoorlog. Aspirine kreeg er onder artsen een slechte naam door. Maar pas diep in de jaren tachtig ruimde aspirine als veelgebruikt huismiddeltje tegen koorts en pijntjes in Nederland het veld. Paracetamol is ervoor in de plaats gekomen.

Misschien hebben de maagbezwaren niet eens de grootste rol gespeeld bij de teloorgang van aspirine als ongeslagen nummer-1-pijnbestrijder. Belangrijker waren wellicht de zeer zeldzame keren dat een kind door Sinaspril-gebruik (het inmiddels verdwenen kinderaspirientje met acetylsalicylzuur) het levensbedreigende syndroom van Reye kreeg. Bij Reye degenereren darmen, lever, nieren en hart. Er ontstaat hersenoedeem waardoor de druk in de hersenen gevaarlijk oploopt. Het syndroom kan op een virusinfectie volgen, vooral de mazelen zijn hierom berucht. Maar bij sommige kinderen die door een genetische variatie acetylsalicylzuur niet goed afbreken is Reye het gevolg van het slikken van aspirine.

Hoe dan ook, in 1999, in het honderdste jaar dat Aspirin op de markt is, ziet het Farmacotherapeutisch Kompas voor pijnstillen met tabletten acetylsalycilzuur `geen plaats meer in de therapie'. In water opgeloste bruistabletten kunnen er nog net mee door, omdat die sneller de maag passeren. Maar wie iets wil slikken tegen de pijn, neme, zo schrijft het Kompas, liever andere pijnstillers zoals paracetamol, ibuprofen of carbasalaatcalcium.

Opkomst en neergang van aspirine als pijnstiller draaien om maagpijn. Het middel werd groot als vervanger van de pijnstiller salicylzuur. Aspirine (acetylsalicylzuur) was vriendelijker voor de maag dan salicylzuur.

Salicylzuur dankt zijn naam aan Salix, de wilg. In de bast van die boom zit een stofje dat pijnen stilt en koorts dempt. Dat is al eeuwen bekend. De smerige, bittere smaak stond iedereen tegen. In de zeventiende eeuw werd kinine de favoriete maar dure pijnstiller. Kinine werd gewonnen uit de Peruaanse cinchonaboom. Die was al bijna uitgeroeid toen in het begin van de negentiende eeuw Napoleon – overigens niet om milieuredenen – de invoer blokkeerde.

Eerder al zocht de achttiende-eeuwse Britse predikant Edward Stone naar een goede koortsonderdrukker. Hij hing het idee aan dat een medicijn altijd te vinden is nabij de plaats waar een ziekte ontstaat. ``Alsof er flesjes penicilline groeien aan bomen in de buurt van bordelen,'' schrijven Charles Mann en Mark Plummer in hun boek The Aspirin Wars, waarin ze de economische geschiedenis van aspirine opvatten als een honderdjarige oorlog.

Moerassen waren een belangrijke bron voor malariakoortsen, wist Stone. Hij experimenteerde met aftreksels van de bitter (naar kinine) smakende bast van de wilg, moerasboom bij uitstek. Zijn publicatie trok de aandacht toen de kinine-import wegviel. Duitse chemici isoleerden in 1828 het actieve bestanddeel salicine. Salicylzuur is een net zo werkzaam, maar simpeler molecuul. Franse chemici synthetiseerden het halverwege de negentiende eeuw. Al snel was salicylzuur een veelgevraagd middel tegen reuma, pijn en koorts. Maar gevreesd vanwege zijn bijwerkingen.

Bayer kwam in de tweede helft van de negentiende eeuw op als producent van synthetische kleurstoffen bereid uit koolteer, een aanvankelijk als waardeloos beschouwd restproduct van de gasfabrieken. Toen de concurrentiedruk in de kleurstofproductie toenam besloot Bayer, inmiddels omgedoopt tot Farbenfabriken vormals Friedrich Bayer & Company, zijn geluk te beproeven in de geneesmiddelenproductie. Wie precies bij Bayer het succes van Aspirin bepaalde, was ook dit jaar weer een controversieel onderwerp. Bayer houdt een romantische lezing in ere.

``De jonge chemicus dr. Felix Hoffmann,'' schrijft Bayer in een herdenkingsartikel in Bayer Research, ``had in zijn stoutste dromen niet kunnen vermoeden dat hij een bijdrage zou leveren aan een `medicijn van de eeuw' toen hij in 1897 in Wuppertal in de laboratoria van Farbenfabriken zijn speurtocht naar een effectief en goed-getolereerd medicijn tegen reuma begon. De reden voor juist dit onderzoek had te maken met zijn familie. Dr. Hoffmanns vader leed al jaren uitputtende pijnen door reuma. Zijn dokters schreven natriumsalicylaat voor, een vreselijk smakend middel dat misselijkheid veroorzaakte en de slijmvliezen van mond en maag irriteerde.'' Op 10 oktober 1897 noteerde Hoffmann in zijn labjournaal het recept voor de synthese van acetylsalicylzuur. Bayer vermeldt steeds dat Hoffmann de eerste was die het acetylsalicylzuur in pure en stabiele vorm verkreeg.

NAAMSBESCHERMING

Maar de syntheseroute was niet nieuw genoeg voor een patent. Acetylsalycilzuur was eerder die eeuw door Fransen gesynthetiseerd. Bayer kreeg alleen patenten op acetylsalicylzuur in Groot-Brittannië en de Verenigde Staten. In Groot-Brittannië, schrijven Mann en Plummer in The Aspirin Wars, vocht een concurrent het patent met succes aan. In de VS hield het patent wel stand. De bescherming die Bayer in de meeste landen verkreeg bestond uit de registratie van Aspirin (in Nederland Aspirine) als handelsmerk. Die naamsbescherming werd op 6 maart 1899 verleend. Dat vierde Bayer afgelopen jaar.

De Schotse onderzoeker dr. Walter Sneader verstierde Bayers feestje door in een voordracht voor de Royal Society of Chemistry in Edinburgh weer eens te herhalen dat Bayer zijn joodse werknemer dr. Arthur Eichengrün uit de Aspirin-annalen heeft verwijderd (Science, 1 okt). Niet Hoffmann maar Eichengrün zou de belangrijkste bijdrage aan de ontwikkeling van acetylsalicylzuur tot een wereldsucces hebben gemaakt. Ook de auteurs van The Aspirin Wars schrijven de synthese aan Hoffmann toe, maar geven Eichengrün de credits voor de gebeurtenissen in de anderhalf jaar die verstreken voordat de merknaam Aspirin werd gedeponeerd.

Bayers farmaceutische tak had in 1897 twee afdelingen. Eichengrün leidde de onderzoeksafdeling, professor Heinrich Dreser was de baas over de afdeling die medicijnen testte. Alle middelen die Eichengrüns afdeling ontwikkelde, werden getest in het lab van Dreser.

Dreser begon niet eens aan de test van acetylsalicylzuur. Hij was ervan overtuigd dat de stof hartzwakte veroorzaakte. In hoge dosis is dat ook zo. Dreser had bovendien een beter middel tegen allerlei kwaaltjes, maar vooral hoesten, in huis: het opiaat Heroïn. Het is een merknaam van Bayer. De door Dreser geteste Bayerwerknemers hoestten niet meer en voelden zich er heroïsch door. Vandaar die merknaam voor diacetylmorfine, nu beter bekend als heroïne.

Na Dresers weigering zette Eichengrün acetylsalicylzuur uit bij Berlijnse artsen. Die waren enthousiast over het heilzame effect op reuma, koorts en hoofdpijn. Eén van hen stuurde een rapport naar Bayers management. Researchbaas Duisberg greep in. Dreser testte alsnog en verkreeg mooie resultaten. Hij rapporteerde in een document waarin Eichengrün noch Hoffmann werden genoemd. In 1899 was Aspirin binnen een jaar een succes. Dreser werd erg rijk door dat succes, Eichengrün en Hoffmann niet. Dreser deelde in de opbrengst van alle verkochte Bayermiddelen. De andere twee alleen als ze er patent op hadden.

Bayer reageerde dit jaar met een persverklaring op Sneaders beschuldigingen van negeren van Eichengrün. Nog in 1918 schreef Eichengrün over zijn werk voor Bayer, maar hij claimde de ontdekking niet. Die schreef hij toe aan Hoffmann. Pas in 1949, na de oorlog in een concentratiekamp te hebben doorgebracht, heeft hij Aspirin geclaimd, schrijft Bayer.

Het heeft ruim zeventig jaar geduurd voordat het aspirinesucces ook fysiologisch en moleculair viel te begrijpen. In 1971 veronderstelde de Britse farmacoloog John Vane dat acetylsalicylzuur de synthese van prostaglandinen remt. Drie jaar later had hij het bewezen. Weer acht jaar verder (1982) deelde hij met twee andere prostaglandine-onderzoekers de Nobelprijs voor de Geneeskunde.

Prostaglandinen danken hun naam aan de prostaatklier, de producent van ejaculatievocht die bij mannen onder de blaas rond de urinebuis ligt. Daaruit werden de prostaglandinen voor het eerste geïsoleerd. Later bleken er verschillende typen prostaglandinen te bestaan. Buiten de prostaat worden ze alleen in grote hoeveelheden aangemaakt in reactie op ontstoken of beschadigd weefsel. Voor normale processen zijn lage concentraties voldoende. Prostaglandinen zijn hormonen die ontstekingsreacties bevorderen, weeën opwekken, de luchtwegen verwijden, urine-afscheiding stimuleren, bloed laten klonteren en ook beïnvloeden ze de maagsap- en maagslijmvliesaanmaak. De kennis over deze hormonen dateert van de jaren zeventig.

Het lichaam maakt een groep prostaglandinen vooral uit arachidonzuur, een zeldzaam viervoudig onverzadigd voedingsvetzuur met een keten van 20 koolstofatomen dat in veel visoliën zit. Mensen maken arachidonzuur makkelijk uit linolzuur, een veel normaler voedingsbestanddeel. Cyclooxigenase is het enzym dat arachidonzuur omzet in prostaglandine H2. Dat wordt door andere enzymen omgezet in verschillende prostaglandinen. Acetylsalicylzuur, ontdekte Vane, blokkeert het cyclooxigenase-enzym waardoor de prostaglandinesynthese stil komt te liggen.

Sommige typen prostaglandinen komen vrij uit cellen die zijn geïnfecteerd met virussen en bacteriën. Zulke prostaglandinen reizen met het bloed mee en veroorzaken koorts en diarree. Remming van de prostaglandinesynthese met acetylsalicylzuur vermindert die reactie op een infectie. Daarom is acetylsalicylzuur voor reumapatiënten een zegen geweest. Er is ook een pijnreactie die door prostaglandine wordt `aangezet'. Acetylsalicylzuur onderdrukt daardoor ook pijn.

Andere prostaglandinen spelen een rol in de uitscheiding van maagzuur en het onderhoud van de slijmlaag aan de binnenkant van maag en darmen die bescherming biedt tegen irriterend voedsel en tegen de eigen vet- en eiwitverterende enzymen.

Ook het mechanisme dat het inmiddels door maagbloedingen in diskrediet geraakte acetylsalicylzuur in de jaren tachtig weer een toekomst verschafte, en aspirine van de ondergang redde, is gebaseerd op remming van prostaglandinesynthese. De Californische arts Lawrence Craven zag in zijn praktijk dat mannen die veel aspirine slikten bijna nooit een hartaanval kregen. Anderen wel. Zijn publicatie in 1953 in de Mississippi Valley Medical Journal is de eerste over het voorkomen van hartinfarcten met aspirine. De geruchten erover waarden in de jaren zestig door de medische wereld. In 1978 publiceerde The New England Journal of Medicine de studie waarin werd aangetoond dat acetylsalicylzuur het aantal beroertes en de dood bij patiënten die al enkele TIA's (kleine beroertes) hadden gehad met een derde vermindert. In 1983 publiceerde hetzelfde tijdschrift de studie waarin het slikken van acetylsalicylzuur een risicoreductie met 50% op een hartaanval bij mensen met onstabiele angina pectoris (pijn op de borst, niet altijd aan inspanning gerelateerd) veroorzaakt. Vijf jaar later werd ook bewezen dat mensen die hun eerste hartaanval hebben overleefd er goed aan doen dagelijks aspirine te slikken. Daarna volgen nog de onderzoeken die aantonen dat aspirine in de acute fase van de hartaanval de overlevingskans verbetert en dat ook mensen met alleen een verhoogd risico (dik, hoge bloeddruk, hoog cholesterol, hartaanvallen in de familie) op een hartaanval met aspirine een kans hebben die catastrofe af te wenden.

100 MILJARD PILLEN

In de Westerse wereld slikken de mensen aspirine nu vooral om hun (volgende) hart- of herseninfarct uit te stellen. Wereldwijd ging er vorig jaar een recordhoeveelheid acetylsalicylzuur door de kelen. Omgerekend komt het neer op 100 miljard tabletten van 500 milligram: 16 voor ieder mens.

De publicatie, vijf jaar geleden, dat een paar aspirientjes per week, twintig jaar lang, het risico op dikke-darmkanker met de helft vermindert, heeft nog niet geleid tot een ruim gebruik van aspirine als preventie tegen kanker. Toch ziet Bayer de kankerpreventie door aspirine als een toekomst die nog maar net begonnen is. Ook ziet het bedrijf een toekomst voor aspirine tegen Alzheimer en tegen migraine.

Bedrijven en onderzoekers die geen geld verdienen aan de verkoop van acetylsalicylzuur denken dat er specifieker middelen tegen die ziekten nodig zijn. Misschien komen ze bedrogen uit en is aspirine een middel dat met gemak nog een eeuw mee kan. Voor de pijnbestrijding was de hoop de laatste jaren bijvoorbeeld gevestigd op de specifiekere cyclooxygenaseremmers. Daar zou aspirine het zeker tegen afleggen. Het uitzicht op een maagvriendelijke pijnbestrijder die ook in hoge dosis voor reumapatiënten ontstekingsreacties onderdrukt, ontstond begin jaren negentig. Toen bleek dat er niet één enzym cyclooxygenase (COX) is dat prostaglandine H2 produceert, maar twee, of misschien drie. COX-1 zou vooral verantwoordelijk zijn voor de aanmaak van de prostaglandinen die de maag van streek maken en die de bloedplaatjesklontering remmen. COX-2 zou de ontstekingsremmende prostaglandinen produceren. Acetylsalicylzuur blokkeerde COX-1 veel beter dan COX-2 en was – als pijnstiller beschouwd – dus beter in zijn bijwerking dan in zijn hoofdwerking. Daarmee was de race naar een specifieke COX-2-remmer begonnen.

De eerste specifieke COX-2-remmers zijn inmiddels op de markt. Pfizers Celebrex bijvoorbeeld meldt maagzweren bij 3 tot 6% van de slikkers na 12 weken. De oude pijnstiller naproxen, waarmee het nieuwe middel in een registratie-onderzoek werd vergeleken, leverde bij 16 à 17% van de proefpersonen met reuma een maagzweer. En naproxen presteert wat dat betreft al beter dan Aspirine. Het pleit leek beslecht voor de oude anti-reumamiddelen, waaronder aspirine. Maar in het laatste nummer van deze eeuw wekt Nature Medicine twijfels. COX-2-remmers remmen de groei van bloedvaatjes (de angiogenese) tamelijk effectief. Bloedvatgroei is nodig om maagzweren te genezen. In proefdieren is aangetoond dat de selectieve COX-2-remmers de genezing van maagzweren effectief vertragen. Dus wellicht krijgen minder mensen langer maagzweren van de COX-2-remmers. Dat reduceert de winst ten opzichte van aspirine.

Uit hetzelfde onderzoek in Nature Medicine rolt dat de remming van bloedvatgroei in zekere mate een eigenschap van alle COX-2-remmers is – en daar hoort aspirine met zijn brede werking op alle cyclooxygenasen ook toe. Zo is er dan opeens een mechanisme voor de preventieve werking van acetylsalicylzuur tegen kanker. Vandaar de kop in Nature Medicine, als uitsmijter van de aspirine-eeuw en begin van een nieuwe: `Aspirin for Cancer'.