MUTATIE IN P63-GEN BLIJKT OORZAAK VAN SPLIJTHAND-SYNDROOM

Een mutatie in het p63-gen is een belangrijke oorzaak van het EEC-syndroom, een verzamelnaam voor lichamelijke misvormingen zoals het ontbreken van vingers of tenen, een klauwhand (waarbij de scheiding tussen de vingers doorloopt tot in de middenhand) of een gespleten lip. Dat meldt een internationaal team van Nederlandse, Britse, Belgische en Amerikaanse genetici in Cell (15 oktober). Het onderzoek werd voor een belangrijk deel uitgevoerd door Nijmeegse genetici van de afdeling Anthropogenetica van het Academisch Ziekenhuis Nijmegen.

Het genetisch onderzoek richtte zich op 25 patiënten – allemaal afkomstig uit niet verwante families – waarin het EEC-syndroom voorkomt. Dat syndroom komt bij 1 op de 50.000 mensen voor en kent een dominante overerving. Kinderen van een ouder met EEC hebben 50 procent kans op de ziekte. Naast misvormingen van handen en voeten kunnen EEC-patiënten kampen met huidafwijkingen, dun haar en een ontregelde nagel- en tandgroei.

De genetici wisten de aandoeningen van de onderzochte patiënten terug te voeren tot een fout in het p63-gen (gelegen op chromosoom 3). Die fout bleek op verschillende plaatsen te kunnen zitten. In totaal vonden de genetici negen mutaties die ertoe leiden dat het p63-gen verkeerd wordt afgelezen zodat er een slecht functionerend eiwit ontstaat.

Het p63-gen wordt normaal aangeschakeld in cellen van het ectoderm, de cellaag die huid en zenuwstelsel vormt. Zo ontwikkelt zich tijdens de embryonale fase bijvoorbeeld een soort vlies tussen vingers en tenen dat uiteindelijk verwijderd wordt. Het P63-eiwit zorgt daarvoor. Een mutatie in het p63-gen levert een slecht functionerend eiwit op en daardoor raakt de ontwikkeling van vingers, huid, haren of nagels verstoord.

Het p63-gen lijkt veel op het al langer bekende p53-gen, dat normaal een rol speelt bij het herstel van DNA-schade. Een mutatie in dat gen leidt tot een slecht functionerend P53-eiwit en dat leidt weer tot een verhoogde kans op kanker. In veel tumoren wordt een gemuteerd p53-gen aangetroffen. Voor de EEC-patiënten lijkt er geen indicatie dat ze een verhoogde kans op kanker hebben. Het p63-gen heeft waarschijnlijk een andere functie dan het p53-gen, ook al lijken de coderende eiwitten erg veel op elkaar. Hoe het P63-eiwit precies functioneert is nog niet duidelijk. Het eiwit kan in twee vormen voorkomen, een lange en een korte vorm. De lange kan aan DNA binden en andere genen activeren, de korte kan dat niet. Van zowel de lange als de korte vorm bestaan weer drie varianten. De drie korte varianten beïnvloeden de mate waarin de lange variant andere genen kan aanschakelen. Afhankelijk van de combinatie worden de genen meer of minder aangeschakeld. Kortom, het is een complex gereguleerd mechanisme waarvan de ins en outs nog lang niet duidelijk zijn.