Spaghetti op de post

Een levende cel maakt soms wel vijf miljoen eiwitten per minuut. Hoe komen die allemaal terecht op hun plaats van bestemming? Via een moleculair adreslabel. Celbioloog Günther Blobel kreeg de Nobelprijs voor de ontdekking van deze labels.

Dr. Bernhard Dobberstein schaterlacht als hij de vraag hoort. Of hij niet ook een beetje recht had op de Nobelprijs voor de geneeskunde 1999? ``Nou nee. Geloof me, Günther Blobel heeft 'm volkomen verdiend'', klinkt het door de telefoon. Dobberstein, verbonden aan de Universiteit van Heidelberg, vindt dat de eer volledig aan Blobel toekomt. ``Hij is de grondlegger van de moderne celbiologie'', aldus Dobberstein, die nauw samenwerkte met Blobel op het moment dat deze een aantal ontdekkingen deed waarvoor hij afgelopen dinsdag de Nobelprijs voor geneeskunde kreeg.

Prof.dr. Günther Blobel, verbonden aan de Rockefeller University in New York, krijgt de prijs van ruim twee miljoen gulden voor zijn onderzoek naar het transportsysteem van eiwitten binnen een levende cel. Iedere cel in een menselijk lichaam bevat ongeveer een miljard eiwitten. Die worden voortdurend aangemaakt en weer afgebroken. Levende cellen kunnen soms wel vijf miljoen eiwitten per minuut aanmaken. De een moet naar de celkern, de ander naar een mitochondrion (de energiefabriek van de cel). Weer een ander eiwit, bijvoorbeeld een spijsverteringsenzym, moet de cel verlaten om elders zijn werk te verrichten. Hoe weet een cel waar al die miljoenen eiwitten naar toe moeten?

Celbiologen braken zich al jaren het hoofd over die vraag. In 1971 kwam Blobel met een theoretische verklaring, de signaalhypothese. Die stelt dat elk eiwit een moleculair adreslabel draagt. Aan de hand van dat label weet de cel wat de eindbestemming van een eiwit is. Blobel zat inmiddels vier jaar aan de Rockefeller University, op dat moment een `hot spot' voor celbiologen wegens de aanwezigheid van kopstuk George Palade. In 1967 begon Blobel als post-doc in het laboratorium van Palade. Twee jaar later kreeg hij zijn eigen onderzoeksgroep.

In 1975 vond Blobel het eerste experimentele bewijs voor zijn hypothese (het jaar daarvoor ontvingen George Palade, Christian de Duve en Albert Claude de Nobelprijs voor geneeskunde voor hun onderzoek aan de structuur en organisatie van de levende cel). En Dobberstein dan? Hij was toch degene die dat experiment samen met Blobel uitvoerde? Dat resulteerde toch in een gezamenlijke publicatie in The Journal of Cell Biology? En die publicatie staat toch aan de basis voor de dit jaar toegekende Nobelprijs voor de geneeskunde? ``Het was inderdaad een aardig onderzoek. Maar mijn bijdrage was niet zo groot'', zegt Dobberstein bescheiden. Hij kwam destijds als post-doc op het laboratorium van Blobel terecht, nadat hij vergeefs had geprobeerd om bij Palade aan de slag te kunnen. ``Ik ben al blij dat ik aan dat onderzoek heb mogen meewerken.'' Dobberstein herinnert zich de totale verrassing toen bleek dat hun proef gelukt was. ``Het was een klein wonder'', aldus de Duitse celbioloog. ``We wilden de proef zo eenvoudig mogelijk houden, dus kozen we ervoor om geen hele cellen te nemen, maar slechts de onderdelen die we dachten nodig te hebben. Een hele cel is veel te complex, er gebeurt veel te veel. Dus isoleerden we onder andere wat stukjes membraan, ribosomen, boodschapper RNA. Die gooiden we bij elkaar in de reageerbuis. Het was de eerste keer dat in de celbiologie dergelijke in vitro studies werden gedaan.''

Blobel wist aan te tonen dat eiwitten inderdaad een moleculair adreslabel bevatten. Zodra een eiwit is aangemaakt, zorgt zo'n adreslabel ervoor dat het eiwit in het endoplasmatisch reticulum (ER) belandt. Dat is een celcompartiment waar de meeste eiwitten nog allerlei aanpassingen ondergaan. Enzymen in het ER bouwen suikergroepen aan het eiwit. Of ze verbinden aminozuren, de bouwstenen van een eiwit, via zwavelbruggen. Komt het eiwit uit het ER, dan zorgt een ander adreslabel ervoor dat het eiwit verder wordt vervoerd, naar een mitochondrion of een lysosoom (de recycling-afdeling van de cel). Zo wordt een eiwit door de cel geloodst, via een soort postsysteem dat werkt aan de hand van adreslabels. Een eiwit bevat meestal een, maar soms ook vier van dergelijke labels, om uiteindelijk op de goede plek terecht te komen. Bacteriën, planten en dieren maken van dezelfde labels gebruik.

Blobel heeft zich lange tijd geconcentreerd op het moleculair adreslabel dat ervoor zorgt dat een eiwit in het ER terechtkomt. Een pas aangemaakt eiwit moet zich uit de celkern door een membraan wurmen om in het ER terecht te komen. Zodra het moleculair adreslabel in de buurt van de membraan komt ontstaat er een kanaal. Sommige eiwitten glijden als een sliert spaghetti door het kanaal en worden verder gepost. Andere blijven in de membraan om daar hun functie te vervullen. Het adreslabel bepaalt waar het eiwit naar toe gaat.

Later richtte Blobel zich ook op het transport van eiwitten die in de celkern hun functie vervullen. Om in de kern te komen moeten eiwitten de kernmembraan passeren. En ook dat doen ze via een kanaal. Bij dat transport zijn talloze eiwitten betrokken, onder andere een groep van eiwitten die bekend staat als de karyopherine-ß2-familie. De structuur van een van de familieleden werd onlangs opgehelderd, door Blobel en collega Yuh Min Chook (Nature, 20 mei).

Als er iets mis is met het moleculair adreslabel, komt een eiwit niet op de juiste plek terecht. Dat kan leiden tot een ziekte als hypercholesterolemie, een erfelijke ziekte waarbij patiënten een hoog chlesterolgehalte in hun bloedplasma hebben. Een ander voorbeeld is hyperoxaluria, een erfelijke niersteenziekte. Patiënten die aan de ziekte lijden hebben een fout in het gen voor het enzym L-alanine-glyoxylaat-aminotransferase-1. Dit enzym moet terechtkomen in peroxisomen, compartimenten die een rol spelen bij de aanmaak van bepaalde vetzuren en galzouten. Maar door een fout in het adreslabel wordt het enzym naar de mitochondriën gepost.

Tijdens een persconferentie afgelopen week maakte Blobel bekend dat hij de ruim twee miljoen gulden die hij nu krijgt onder andere zal besteden aan de restauratie van de Frauenkirche, een kerk in Dresden die tijdens de Tweede Wereldoorlog werd vernietigd, en een synagoge in diezelfde stad. De Nobel-laureaat groeide op in de buurt van de stad en maakte het bombardement van Dresden mee.