TUMOREN IN DARM EN BORST BIJ MUIZEN ZONDER TCF1-GEN

Onderzoekers van de Universiteit Utrecht hebben een gen opgespoord dat een rol speelt bij het ontstaan van darmkanker, en mogelijk van borstkanker. Muizen zonder dit zogeheten Tcf1-gen, vormden tumoren in darmen en borstklierweefsel. Dat melden de onderzoekers in Science (17 sept).

De Utrechtse groep, onder leiding van moleculair immunoloog prof.dr. Hans Clevers, heeft met deze ontdekking weer een stukje van de puzzel gevonden die ze al jaren proberen op te lossen. De groep houdt zich bezig met het ontstaan van dikke-darmkanker. Van de westerse populatie ontwikkelt 50 procent poliepen in de dikke darm als ze tegen de 70 jaar lopen. In ten minste 85 procent van de gevallen is het apc-gen gemuteerd. Dat gen codeert voor het APC-eiwit. APC werkt ìn de cel en reguleert daar een signaalroute (de Wnt-route) die de cel uiteindelijk aanzet tot deling. De Wnt-route speelt een belangrijke rol tijdens de embryonale ontwikkeling van dieren. Bij fruitvliegen wordt de aanleg van darm, poten en vleugels via deze signaalroute geregeld. Is APC gemuteerd, dan gaat de controle op de Wnt-route verloren. Een cel krijgt dan voortdurend een signaal dat hij zich moet delen. Dat gebeurt met name in de epitheelcellen van het darmkanaal. De vorming van dikke-darmkanker kent verschillende stadia. Eerst vormen zich talloze poliepen die pas in een later stadium ontaarden in tumoren.

Van de Wnt-route zijn in ieder geval twee onderdelen bekend: -catenine en TCF4. Als deze eiwitten aan elkaar koppelen, kunnen ze een serie genen aanschakelen die er op hun beurt voor zorgen dat een cel zich gaat delen. De binding tussen de twee eiwitten kan worden geblokkeerd door APC. Is APC gemuteerd, dan binden -catenine en TCF4 ongehinderd aan elkaar en stimuleren ze voortdurend de celdeling. Behalve door een mutatie in het apc-gen, kan darmkanker ook ontstaan door een mutatie in het -catenine gen. Het coderende eiwit krijgt dan een iets andere structuur en daardoor kan APC niet meer aan dat eiwit binden. Het -catenine kan ongehinderd aan TCF4 binden en voortdurend de celdeling stimuleren. Dat ontdekten de Utrechtse onderzoekers twee jaar geleden.

Dit keer onderzochten ze een van de genen die door het -catenine/TCF4 complex wordt aangeschakeld: het Tcf1-gen. De onderzoekers maakten een muis die het gen mist. Deze muis ontwikkelde, tot hun verbazing, tumoren in de darm en ook in borstklierweefsel. Uit verder onderzoek blijkt dat het Tcf1-gen codeert voor een eiwit dat, in samenwerking met APC, de Wnt-route reguleert. Zijn zowel het apc- als het Tcf1-gen gemuteerd, dan kregen muizen veel sneller poliepen en tumoren, vergeleken met muizen waarbij slechts één van de genen defect was. Het Tcf1- en apc-gen werken dus synergistisch bij het reguleren van de Wnt-signaalroute, concluderen de Utrechtse onderzoekers. Ze stellen verder voor het Tcf1-gen in menselijke borst- en dikke darm tumoren te bestuderen. Bij muizen liggen het apc- en Tcf1-gen ver uit elkaar. Bij de mens liggen ze vlak bij elkaar op chromosoom 5 en zijn ze aan elkaar gekoppeld. Een grote deletie op dat chromosoom heeft al gauw effect op beide genen.