Revolutionair geneesmiddel?

Borstkanker treft bijna 1 op de 10 vrouwen in de Westerse wereld en iedere bescheiden vooruitgang in de behandeling is nieuws. Over zo'n kleine verbetering heeft Robert Bazell, wetenschapsredacteur van NBC News, een informatief boek geschreven, `Her-2, the making of Herceptin, a revolutionary treatment for breast cancer'. Een revolutionaire behandeling, vanwege de geringe bijwerkingen en het ongebruikelijke werkingsmechanisme van Herceptin. Minder revolutionair door de hoge kosten en het beperkte aantal patiënten dat baat heeft bij Herceptin, een bekend refrein bij nieuwe kankertherapieën.

De werking van Herceptin is relatief simpel: Herceptin blokkeert de werking van een groeifactor die sommige borstkankercellen nodig hebben om zich te vermenigvuldigen. Die groeifactor wordt herkend door een receptor op het celoppervlak. Een receptor, die groeifactor bindt, geeft een signaal door naar de celkern, `ga maar delen'. Om beter te kunnen concurreren met normale cellen, maken kankercellen soms meer receptoren. Her-2 is zo'n groeifactorreceptor van borstkliercellen en in sommige borstkankers is het aantal Her-2 receptoren wel 20 tot 30 keer zo hoog als normaal. Herceptin, een antilichaam gericht tegen de Her-2 receptor, bindt aan de receptor waardoor deze niet meer werkt. Bij een klein aantal patiënten stopt daardoor de tumorgroei; een heel enkele keer verdwijnt de tumor zelfs.

De ontwikkeling van geneesmiddelen verloopt zelden gladjes. Voordat een nieuw geneesmiddel een plaats in de serieuze geneeskunde heeft verworven, is er zo'n 200 tot 500 miljoen aan ontwikkelingskosten uitgegeven. Of die kosten ooit worden terugverdiend blijkt pas aan het eind van de rit, als het nieuwe middel zorgvuldig is uitgetest bij mensen. Er zijn altijd meer kansrijke nieuwe middelen dan geld voor ontwikkeling en de keuze tussen al deze nieuwe appels en peren is zelden alleen op rationele gronden te maken. De ontwikkeling van Herceptin is daarvan een goed voorbeeld en Robert Bazell geeft in zijn boek een onderhoudende beschrijving van de elf stormachtige jaren, waarin Herceptin werd ontwikkeld. Alleen de vasthoudendheid van een enkele onderzoeker, extra geld van een maecenas (de eigenaar van Revlon), en de druk van actiegroepen (vrouwen tegen borstkanker) behoedden Herceptin voor industriële euthanasie.

Een nieuwe complicatie bij de geneesmiddelenontwikkeling vormen de actiegroepen die willen dat een geneesmiddel voortijdig beschikbaar wordt gesteld, dat wil zeggen voor het goed getest is in klinisch onderzoek. De aids-activisten zijn daar indertijd mee begonnen. Wie dood gaat, wil niet wachten tot een nieuw middel is uitgetest, maar wil zelf als proefkonijn fungeren. Om de fabrikanten onder druk te zetten, gebruikten de aids-activisten niet alleen demonstraties op het fabrieksterrein, maar ook een telefoon/fax zap, een barrage van telefoongesprekken en faxboodschappen, waardoor alle lijnen constant bezet raken en sleutelfiguren in de firma van de buitenwereld worden afgesneden.

Toen uitlekte dat Herceptin bij een enkele borstkankerpatiënte de tumorgroei leek te remmen, werd Genentech, het bedrijf dat Herceptin produceerde, het doelwit van borstkankeractiegroepen, die wilden dat Herceptin voortijdig beschikbaar werd gesteld. Dat kwam slecht uit. Herceptin is geen middel, waarvan makkelijk tonnen te maken zijn. Het is een eiwit dat alleen in zoogdiercellen gemaakt kan worden en grootschalige productie vereist enorme vaten waarin die cellen onder strikt gecontroleerde omstandigheden worden gekweekt. Er was al nauwelijks voldoende Herceptin om goede klinische studies op te zetten, waarin Herceptin vergeleken werd met een placebo. Verstrekking van Herceptin buiten die studies om zou ten koste gaan van de vergelijking van Herceptin met een placebo en daarmee van beantwoording van de vraag of Herceptin werkelijk nut heeft of niet. Voor een peperdure behandeling geen triviale vraag.

Daarbij komt dat voortijdige invoering van een nieuwe behandeling het moeilijk maakt om de waarde van zo'n behandeling vast te stellen. Als mensen eenmaal denken dat een behandeling werkt, wil niemand een placebo. Zonder de vergelijking van een nieuw middel met een placebo kom je er echter moeilijk achter of het nieuwe middel echt beter is dan de bestaande behandeling. Een voorbeeld is de hoge dosis chemotherapie met beenmergtransplantatie bij borstkanker, een ingrijpende en dure behandeling, die in Amerika is ingevoerd voordat de waarde ervan deugdelijk was aangetoond. Bij Herceptin was dit risico nog groter, omdat de bijwerkingen van de behandeling relatief beperkt zijn. Baat het niet, dan is de schade tenminste te overzien. Uiteindelijk wist Genentech de borstkankeractiegroep ervan te overtuigen dat grootschalige voortijdige verstrekking onuitvoerbaar was bij Herceptin. Een klein programma voor 100 patiënten per jaar, geselecteerd door het lot, werd het compromis.

De held van Bazells boek is Dennis Slamon, de medisch oncoloog die elf jaar lang gevochten heeft voor Herceptin en die er zijn reputatie aan heeft te danken. Ook uit het flatteuze portret dat Bazell van Slamon neerzet, blijkt wel dat Slamon geen makkelijk man is. Geboren in een straatarm mijnwerkersgezin, heeft hij 35 jaar moeten vechten om oncoloog te worden en daarna is hij blijven vechten, ook toen compromissen productiever waren dan confrontatie. `Dennis the menace' werd zijn bijnaam bij Genentech. Ook het wetenschappelijke werk van Slamon vind ik niet zo briljant als Bazell ons voorhoudt. Een groot deel is voor de hand liggend toegepast onderzoek, niet altijd zorgvuldig gepresenteerd. Van meet af aan heeft Slamon de neiging gehad om zijn resultaten te positief te interpreteren en niet al zijn conclusies konden elders makkelijk bevestigd worden.

Dat is echter niet de enige reden waarom vakgenoten weinig zagen in de aanpak van Slamon. Die aanpak werkt namelijk meestal niet en dat zegt Bazell er niet bij. Herceptin is een antilichaam en lang voor Slamon met zijn onderzoek begon hadden andere onderzoekers al gepoogd om tumoren met antilichamen te lijf te gaan. Dat werkt prima in de reageerbuis, maar bij kankerpatiënten waren de resultaten aanvankelijk teleurstellend. Bij solide tumoren (borst, darm, long, prostaat, etc.) is bijna nooit enige groeiremming gezien. De antilichamen hebben moeite om in de tumor door te dringen; de tumorcellen zijn in staat om de vorming van de receptoren, die op het oppervlak zitten, te onderdrukken; of de tumorcel trekt zich weinig aan van een geblokkeerde receptor. Herceptin blijkt de uitzondering die de regel bevestigt en het is begrijpelijk dat Genentech aanvankelijk weinig voelde voor een mega-investering in zo'n mirakel. Het beeld dat Bazell schetst van zijn held Slamon - een twintigste-eeuwse Semmelweis, die zijn geniale visie weet door te zetten ondanks de tegenwerking van kortzichtige vakgenoten en de bureaucratische chicanes van een kleine geneesmiddelenfabrikant - is dus wat geromantiseerd. Slamon is meer een kleine, vasthoudende speler, die het geluk heeft gehad dat hij met zijn weinig kansrijke strategie de jackpot heeft gewonnen.

Een ander detail dat Bazell weglaat is dat aanvankelijk onduidelijk was wat de Her-2 receptor in normale cellen doet. Dat gebrek aan kennis was een probleem toen Genentech moest beslissen over de ontwikkeling van Herceptin. Stel dat de Her-2 receptor essentieel was geweest voor de functie van vitale organen en dat Herceptin die organen ernstig had beschadigd. Dan was het niet bruikbaar geweest als geneesmiddel.

Inmiddels staat vast dat Genentech goed heeft gegokt met Herceptin. Bij 15 procent van de patiënten met borstkanker, die te veel Her-2 receptor op hun tumorcellen hebben, geeft behandeling met Herceptin (enige) vertraging van de tumorgroei. Omdat maar 25-30 procent van alle patiënten een verhoogd Her-2 gehalte in hun tumor hebben, profiteert uiteindelijk slechts 5 procent van alle borstkankerpatiënten van de nieuwe therapie. Ook in Nederland is Herceptin nu in gespecialiseerde centra beschikbaar voor deze kleine groep van patiënten.

Bijna de helft van het boek van Bazell bestaat uit ziektegeschiedenissen, aansprekende, vaak aangrijpende verhalen van jonge vrouwen, deels nog in de 30, die soms wel, soms niet baat hadden bij Herceptin. Vrouwen met aardige en competente dokters, maar ook vrouwen die van het kastje naar de muur worden gestuurd en met arrogante, botte, incompetente, starre, of geldzuchtige dokters. De onderliggende boodschap van Bazell is dan ook dat patiënten met borstkanker actief en argwanend moeten zijn. Actief, om goed geïnformeerd te zijn over de voor- en nadelen van verschillende vormen van behandeling. Argwanend, omdat niet alle dokters goede dokters zijn.