Tekenkramp

Behalve de ziekte van Lyme brengen teken nog meer ziekten over. Humane granulocytaire ehrlichiose werd in 1994 in de vs ontdekt, maar blijkt ook in Nederland voor te komen.

Mensen die denken 's zomers een flinke griep onder de leden te hebben lijden wellicht aan een nieuwe door teken overgebrachte bacteriële infectie. De ziekte heet humane granulocytaire ehrlichiose (HGE) en is tot nu toe slechts eenmaal in Nederland herkend. Koorts, hoofdpijn en spierkrampen zijn de belangrijkste verschijnselen, maar die komen in meer of minder ernstige mate vaker ook voor bij andere infectieziekten. Bij bloedonderzoek blijkt meestal dat het aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes is verlaagd en de leverenzymen zijn verhoogd. Microscopisch onderzoek van de bloedcellen, waarin de bacterie zich nestelt, en onderzoek op de aanwezigheid van afweerstoffen kan de diagnose bevestigen.

De eerste Nederlandse HGE-patiënt, tevens de eerste goed gedocumenteerde in West-Europa, werd een jaar geleden in het Spittaal ziekenhuis in Zutphen gediagnostiseerd en succesvol behandeld (New England Journal of Medicine, 19 april 1999). De behandelend arts Aart van Dobbenburgh: ``De patiënt was ernstig ziek en in het ziekenhuis opgenomen. Ik wist niet wat hem mankeerde en vroeg het lab om zijn bloedcellen onder de microscoop te bekijken. Zo'n diffje is een standaardprocedure.'' Medisch laborante Ina Ziemerink had net een aflevering van het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde opgeslagen waarin HGE als nieuwe ziekte werd beschreven.

Van Dobbenburgh: ``Zij zag in een paar cellen van het bloeduitstrijkje van de patiënt precies het beeld dat ook op een foto in het NTvG-artikel stond. Het was haar oplettendheid die tot de diagnose leidde.'' Verder was er veel toeval in het spel. Het artikel in het NTvG was geschreven door de Nederlandse arts-onderzoeker Jaap IJdo en zijn Amerikaanse baas Erol Fikrig. IJdo en Fikrig werken aan Yale University aan HGE. IJdo rolde in het tekenonderzoek toen hij na zijn Nederlandse artsexamen tevergeefs op een Nederlandse specialisatieplaats wachtte en naar de VS uitweek. Daar heeft hij inmiddels zijn Amerikaanse artsendiploma behaald en is gespecialiseerd tot internist en reumatoloog. Fikrig bracht vorig jaar zijn sabbatical door bij de vakgroep microbiologie van het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam. Wanneer dat contact tussen Nederlandse en Amerikaanse onderzoekers niet had bestaan, had een artikel over de in 1994 in de VS voor het eerst beschreven ziekte HGE het Nederlandse artsenvakblad niet zo snel bereikt.

HGE wordt overgebracht door een of meer soorten van de Ehrlichiabacteriën. De HGE-veroorzakende soort wordt voorlopig kortweg aangeduid als HGE-agens. In hoeverre hij afwijkt van de beschreven soorten Ehrlichia phagocytophila en Ehrlichia equi is onduidelijk. Van die beide Ehrlichiasoorten is al langer bekend dat ze in Europa bij schapen en andere herkauwers respectievelijk in de VS bij paarden door teken overgebrachte ziekten veroorzaken. Een paar weken geleden werden voor het eerst patiënten gemeld die HGE hadden opgelopen van weer een andere soort, Ehrlichia ewingii. Het is een soort die in Europese teken overigens niet is gevonden (New England Journal of Medicine, 15 juli).

Dr. Leo Schouls, moleculair microbioloog en onderzoeker van opkomende infectieziekten bij het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM), heeft met medeauteurs van het RIVM aangetoond dat 10 tot 45 procent van de Nederlandse teken drager is van Ehrlichia-bacteriën. Het RIVM heeft een PCR-test ontwikkeld waarmee in één keer een hele reeks door teken overgebrachte bacteriën kan worden aangetoond. De test spoort erfelijk materiaal op van acht Ehrlichia-soorten of -varianten, vijf Borrelia-bacteriën (waarvan enkele de Lyme-ziekte overbrengen) en drie Bartonella-soorten. Bartonella-bacteriën zijn in Nederland veroorzakers van de kattenkrabziekte. Het vermoeden dat de bacterie door teken wordt overgebracht is in Nederland nog niet bevestigd. In 121 teken (de in Nederland veelvoorkomende schapenteek, Ixodes ricinus) die werden gevonden op in de Flevopolder geschoten reeën toonde Schouls in 45 procent van de gevallen Ehrlichia-bacteriën aan. Het merendeel ervan behoort tot soorten die HGE kunnen veroorzaken (Journal of Clinical Microbiology, juli 1999). Schouls: ``Dat hoge percentage hadden we niet verwacht. Het waren echter teken van reeën uit de Flevopolder, dus uit één gebied. En het waren voornamelijk volwassen teken. Die dieren hebben inmiddels drie bloedmaaltijden achter de rug. Daarna zijn we teken gaan onderzoeken die op verschillende plaatsen in Nederland in de vegetatie zijn verzameld. Dat gebeurt gewoon door een laken onderlangs lage struiken en grassen te slepen. Daarbij vang je nimfen en volwassen teken. Dat onderzoek is nog niet helemaal afgerond, maar gemiddeld vinden we dat 10 procent van de teken besmet is met Ehrlichia's.''

De besmettingsgraad van 10 en 45 procent die nu in twee RIVM-onderzoeken is gevonden ligt in dezelfde van grootte als de besmetting met de Lyme-veroorzakende bacterie. Een enquête van het RIVM onder Nederlandse huisartsen bracht aan het licht dat patiënten jaarlijks 33.000 tekenbeten melden, waarbij 6.500 keer de voor Lyme-ziekte karakteristieke rode huidkring rond de tekenbeetplaats wordt gezien (International Journal of Epidemiology, 1997; 26: 451-457). Omdat de besmetting van teken met de Lyme-veroorzakende bacterie Borrelia burgdorferia in dezelfde orde van grootte ligt als de Ehrlichia-besmetting, is het aannemelijk dat HGE vaker dan eenmaal in Nederland is voorgekomen. IJdo: ``Daar komt nog bij dat Ehrlichia al snel na de beet in de wond kan binnendringen. Hij ligt klaar in de speekselklier. De Lyme-bacterie zit in de darm van de teek en dringt pas naar de speekselklier als het eerste bloed binnenkomt. Wie de teek dus binnen een paar uur na een tekenbeet verwijdert, kan er van op aan dat hij niet met Lyme besmet is, maar Ehrlichia kan al binnen zijn.''

De belangrijkste kenmerken van HGE zijn, behalve het grieperige gevoel, hoofdpijn, koorts en spierkrampen. Sommige patiënten geven over, sommige raken verward. ``Een huisarts die een patiënt op zijn spreekuur krijgt die al een week ziek is, slecht beter wordt en de triade koorts, hoofdpijn en spierpijn vertoont, moet aan ehrlichiose denken, helemaal als de patiënt zich herinnert in de voorafgaande weken door een teek te zijn gebeten'', zegt dr. Jaap IJdo die twee maanden geleden aan de Universiteit van Amsterdam promoveerde op zijn aan Yale University verrichte onderzoek naar HGE. ``Vooral als bij bloedonderzoek een te laag aantal witte bloedcellen (leukopenie) en bloedplaatjes (thrombocytopenie) wordt gemeten, en wanneer de leverenzymen verhoogd zijn, is het tijd voor gericht onderzoek op HGE.''

Yale University staat in New Haven in de staat Connecticut. IJdo's lab ligt aan de rand van het tekengebied in het noordoosten van de VS, ruim 100 kilometer verwijderd van het plaatsje Lyme waarnaar de in 20 jaar berucht geworden Lyme-ziekte is vernoemd. IJdo: ``Vorig jaar zijn in Connecticut ruim 200 HGE-patiënten geteld. Ieder jaar sinds 1995 verdubbelt het aantal gemelde patiënten.'' De vraag is nog of de ziekte toeneemt of niet werd herkend. Waarschijnlijk is allebei waar. Mensen brengen hun vrije tijd graag in de natuur door en de wildstand neemt toe door veranderd natuurbeheer. Maar onderzoek in 1995 en 1996 van de groep Yale-internisten waar IJdo toe behoort bracht aan het licht dat de ziekte ook zwaar ondergediagnostiseerd is. Bij een speurtocht naar nieuwe infectieziekten kregen de onderzoekers van artsen uit Connecticut bloedserum opgestuurd van 375 patiënten met koorts, leukopenie en thrombocytopenie. Van die groep bleek 9 procent aan niet-herkende HGE te lijden.

Hoeveel mensen na een al of niet opgemerkte beet van een besmette teek HGE krijgen is onbekend. IJdo: ``Sommige mensen knappen na een week koorts, hoofdpijn en wat spierpijn weer op, gaan niet naar de huisarts en denken ook nooit aan een verband met de tekenbeet. We weten niet hoe groot de groep patiënten is die niet naar de huisarts gaat.''

intensive care

Een kuur van 14 dagen met het antibioticum doxycycline vernietigt de bacterie. De patiënt herstelt al een paar dagen na het begin van de kuur en loopt geen risico op soms ernstige complicaties. IJdo: ``Over de epidemiologie is eigenlijk nog weinig bekend. Er is wel gezegd dat 1 tot 5 procent van de patiënten sterft aan HGE, maar dat is waarschijnlijk een selectie van ernstig zieken die uiteindelijk in een ziekenhuis en op de intensive care worden opgenomen.'' HGE kan dodelijk verlopen als de patiënt een fatale bloeding krijgt doordat hij veel te weinig bloedplaatjes over heeft, of een secundaire infectie doordat zijn afweersysteem niet meer goed werkt door een tekort aan afweercellen, de witte bloedcellen.

Het tekort aan witte bloedcellen ontstaat waarschijnlijk doordat de bacterie zich juist in die afweercellen nestelt. De HGE-veroorzakende Ehrlichia's weten zich in één type afweercel, de granulocyten, te nestelen en te vermenigvuldigen. IJdo: ``Terwijl die granulocyten juist ook als functie hebben om binnengedrongen bacteriën op te nemen en af te breken. Het opnemen lukt wel. Maar daarna komt er geen fusie tot stand tussen de vacuoles en de lysosomen.'' Lysosomen zijn celorganellen die afval afbreken, recyclen of uit de cel verwijderen. ``Kennelijk veranderen de bacteriën iets aan de vacuolen. Wat Ehrlichia doet weten we nog niet. Daar zoeken we naar. Het ligt voor de hand te kijken naar de docking proteins, dat zijn de eiwitten op het oppervlak van de vacuoles die de koppeling met de lysosomen tot stand brengen. Er zijn meer bacteriën die het kunstje beheersen om in een afweercel te kunnen groeien – bijvoorbeeld de tuberculosebacil en toxoplasma – maar ze hebben allemaal andere mechanismen om zichzelf tegen afbraak te beschermen.''

mensen en muizen

IJdo's verdedigde zijn proefschrift, met aan Yale verricht onderzoek, in juni aan de Universiteit van Amsterdam bij microbioloog prof.dr. Jaap Dankert, waar dr. Alje van Dam het tekenonderzoek deed. IJdo onderzocht bij mensen en muizen de afweerreactie tegen de HGE-veroorzakende Ehrlichia's. Hij isoleerde het eiwit waar het afweersysteem zich massaal tegen richt, probeert op basis daarvan een vaccin te bereiden, maar ontwikkelde ook een ELISA-test waarmee een doorgemaakte HGE-Ehrlichia-infectie makkelijker en sneller dan voorheen aantoonbaar is. Het probleem met IJdo's eiwit, dat een nog onbekende functie in het buitenmembraan van de bacterie heeft, is dat een bacterie 50 tot 100 genen voor steeds iets andere versies van hetzelfde eiwit heeft. Wanneer tegen het ene eiwit afweer is opgebouwd ontsnappen de nakomelingen van de bacterie daar aan door een ander gen aan te schakelen, waardoor ze voor het afweersysteem onherkenbaar zijn geworden.

IJdo: ``Ondanks die antigene variatie zijn er genoeg antilichamen beschikbaar om de ELISA-test betrouwbaar te maken. Ik heb de resultaten over onze test deze zomer op een conferentie gepresenteerd en onze publicatie is geaccepteerd en komt dit najaar uit.'' Daarmee zijn de diagnostische mogelijkheden voor HGE, hoewel nog experimenteel, binnen een paar maanden tijd drastisch uitgebreid. Het aantonen van de bacteriële insluitsels in granulocyten was een moeizaam en gespecialiseerd karwei. Met de PCR-test die Leo Schouls op het RIVM heeft ontwikkeld is de bacterie aantoonbaar als hij nog in het bloed zit. Dat is het geval in de eerste drie weken van de infectie, dus tijdens de incubatieperiode van 5 tot 14 dagen en tijdens de ziekte. In de tweede week van de ziekte en daarna zijn antilichamen aantoonbaar met de ELISA-test. Zolang de tests experimenteel zijn test Schouls op het RIVM graag bloedmonsters van patiënten die een tekenbeet hebben gehad, ziek zijn met koorts (liefst met hoofdpijn en spierklachten), die een verlaagd gehalte witte bloedcellen en/of bloedplaatjes vertonen en wellicht ook leverfunctiestoornissen hebben.